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INESTABILIDAD DE MICROSATELITES EN EL CARCINOMA COLORRECTAL.

INESTABILIDAD DE MICROSATELITES EN EL CARCINOMA COLORRECTAL. A. Payá HGU ALICANTE. Supresora 85% APC, K-ras, p53 Inestabilidad cromosómica (aneuploides) Poliposis Colónica Familiar. Mutadora 15% MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, PMS1 Inestabilidad microsatélites (diploides)

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INESTABILIDAD DE MICROSATELITES EN EL CARCINOMA COLORRECTAL.

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Presentation Transcript

  1. INESTABILIDAD DE MICROSATELITES EN EL CARCINOMA COLORRECTAL. A. Payá HGU ALICANTE

  2. Supresora 85% APC, K-ras, p53 Inestabilidad cromosómica (aneuploides) Poliposis Colónica Familiar Mutadora 15% MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, PMS1 Inestabilidad microsatélites (diploides) Carcinoma Colorrectal Hereditario no Polipósico (CCHNP ó Sdre.de Lynch) Vías Oncogénicas

  3. VIA MUTADORA Terminología - Alteracion del Sistema de Reparación de Errores de Replicación (RER) del ADN RER+ - Inestabilidad de Microsatélites IMS+ - Fenotipo Mutador

  4. INACTIVACION GENES REPARADORES MLH1, MSH2, MSH6 AUSENCIA DE PROTEINA ACUMULACION DE ERRORES INESTABILIDAD MICROSATELITES

  5. Utilidad de identificación de Fenotipo Mutador • Identificación de CCHNP (Sdre. de Lynch) • Pronóstico • Valor predictivo respuesta a tto? • IMS+ Mejor respuesta a QT (5-FU)

  6. Metodos de Detección Fenotipo Mutador • ANALISIS DE MICROSATÉLITES • INMUNOHISTOQUÍMICA • MLH1 • MSH2 • MSH6

  7. Microsatélites • Secuencias repetitivas cortas presentes en regiones codificantes y no codificantes • (A)n, (CA)n, (CAG)n, (CAGT)n ...

  8. Inestabilidad Microsatélites • Mutaciones en microsatélites • Debidos a apareamiento incorrecto por deslizamiento • Mononucleótidos • Deleciones • Di-, tri-, tetras- • Deleciones o Inserciones

  9. Mecanismo de correción errores por apareamiento incorrecto • Complejo primario • MSH2/MSH6 90% • MSH2/MSH3 • Complejo secundario • MLH1/PMS2 • MLH1/MLH3

  10. Análisis de microsatélites • Microsatélites consenso • BAT25, BAT26, D2S123, D5S346, D17S250 • BAT26 • detecta 98% IMS • Cuasi-monomórfico (0.8% polimorfismos) • Puede utilizarse sólo, sin necesidad de comparar con ADN no tumoral

  11. BAT26

  12. Inmunohistoquímica • Proteína no expresada = gen inactivado • MLH1, MSH2, MSH6 (optativo) • Tinción nuclear • Controles internos positivos (linfocitos, estroma, base criptas) • Alta sensibilidad (80-100%) y especificidad (92-100 %) • Opción válida para detección de fenotipo mutador

  13. MLH1 MSH2 MLH1 MSH2

  14. Inmunohistoquímica II • La ausencia de MLH1 no implica mutación germinal (85% esporádicos) • La ausencia de MSH2 siempre se asocia con mutación germinal • La ausencia de MSH2 se asocia (86%) a ausencia de MSH6

  15. Carcinoma de Colon Hereditario no Polipósico (Sdre. de Lynch) • Sdre. de cáncer hereditario • Mutaciones germinales • MLH1(3p22-23), MSH2 (2p16), MSH6 (2p16), PMS1, PMS2 • Herencia autosómica dominante • alta penetrancia (85%) • Tumores IMS • 2% CCR. Tumor hereditario más frecuente • Dx.clínico: Criterios de Amsterdam

  16. Criterios de Amsterdam • 3 familiares de 1º grado con CCR o tumores asociados a CCHNP (endometrio, intestino delgado, estómago, ureter/pelvis renal) • 2 o + generaciones sucesivas • Un afectado <50 años

  17. Criterios de AmsterdamFrecuencia mutaciones • 98% IMS+ • Mutaciones Germinales 70% • MLH1 30-40% • MSH2 50-60% • MSH6 5-10%

  18. Criterios de Bethesda • pacientes con criterios de Amsterdam • individuos con 2 tumores de la esfera CCHNP • individuos con CCR y un familiar de 1º grado con CCR o tumor de la esfera CCHNP (<45 años) o adenoma colorrectal < 40 años • individuos con CCR o cáncer de endometrio <45 años. • individuos con CCR en hemicolon derecho con patrón indiferenciado <45 años. • individuos con CCR tipo células “en anillo de sello” <45 años. • individuos con adenoma colorrectal diagnosticado <40 años

  19. Criterios de BethesdaFrecuencia de mutaciones • 30% IMS + • 15% Mutaciones Germinales

  20. CCR Criterios de Bethesda/Amsterdam IMS+ NO expresión MLH1/MSH2 IMS- Expresión MLH1/MSH2 No análisis genético Análisis genético MLH1/MSH2 Negativo Positivo Screening a familiares y caso índice Análisis genético a familiares

  21. CARACTERISTICAS PATOLOGICAS • Esporádicos y familiares indistinguibles • Colon dcho • Tipo medular, mucinoso • Linfocitosis intraepitelial • Crecimiento expansivo • Infiltrado inflamatorio tipo Crohn

  22. MLH1

  23. MSH2

  24. 1.106 CCR 5.8% IMS+ 96% no expresión MLH1/MSH2 1.260 CCR 5.8% no expresión 58 MLH1 (78%) 16 MSH2 (22%) IMS INMUNOHISTOQUÍMICA

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