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La genetica è la scienza che si occupa dell’ereditarietà dei caratteri mediante lo studio di: -linguaggio molecolare

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CENNI DI GENETICA UMANA. La genetica è la scienza che si occupa dell’ereditarietà dei caratteri mediante lo studio di: -linguaggio molecolare -modalità di espressione in un organismo completo -trasmissione da una generazione all’altra -mutazioni ed evoluzione. CONCETTI FONDAMENTALI.

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CENNI DI GENETICA UMANA

La genetica è la scienza che si occupa dell’ereditarietà dei caratteri mediante lo studio di:

-linguaggio molecolare

-modalità di espressione in un organismo completo

-trasmissione da una generazione all’altra

-mutazioni ed evoluzione

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CONCETTI FONDAMENTALI

-Gene:segmento di DNA codificante

-Locus:posizione specifica di ciascun gene su ciascun cr

-Alleli: forme alternative di un gene

-I legge di Mendel o della segregazione: nella meiosi, quando i cromosomi omologhi migrano ai poli opposti della cellula, i due alleli segregano in gameti diversi: in ogni gamete sarà presente in maniera casuale l’allele paterno o l’allele materno

-II legge di Mendel o dell’assortimento indipendente: alleli e loci localizzati su cromosomi diversi si distribuiscono nei gameti in modo indipendente l’uno dall’altro

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-Genotipo:costituzione genetica di un organismo, insieme dei geni che vengono ereditati

omozigote individuo che possiede 2 alleli identici ad un certo locus

eterozigote 2 alleli diversi

-Carattere:qualunque caratteristica di un organismo che sia rilevabile con un qualunque mezzo di indagine. Se un carattere è controllato da alleli a un solo locus si dice monofattoriale

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- Fenotipo:diverse forme con le quali un carattere si presenta nelle diverse persone. E’ potenzialmente variabile (genotipo è fisso); è la risultante di una serie complessa di interazioni dei geni tra di loro e con l’ambiente.

dominante  carattere fenotipicamente espresso negli eterozigoti

recessivo  carattere espresso unicamente negli individui omozigoti per il gene che lo controlla

codominanti  caratteri controllati dai 2 alleli ed entrambi espressi nell’eterozigoti

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EREDITA’ MENDELIANA NELL’UOMO

Osservazione del fenotipo

I metodi di indagine del fenotipo sono diversi e dipendono dal carattere che si vuole esaminare.

Ad es:

- per evidenziare il carattere "colore degli occhi" è sufficiente l'ispezione visiva;

-i "gruppi sanguigni" sono evidenziabili in laboratorio per mezzo della reazione con anticorpi e molecole della superficie cellulare (antigeni);

-variazioni dell'emoglobina sono evidenziabili in laboratorio esaminando la mobilità in un campo elettroforetico.

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Per poter evidenziare un carattere è necessario utilizzare il metodo di indagine adatto.

Possono essere esaminati diversi livelli fenotipici:

Es: L'anemia falciforme è una malattia dovuta alla presenza di emoglobina con una catena B anomala (HbS).

Questo carattere può essere esaminato a più livelli:

  • fenotipo clinico (sintomi rilevabili tipici: l'omozigote SS è affetto da forma grave, mentre l'eterozigote, in condizioni di tensioni di ossigeno normale, non è affetto e clinicamente risulta identico all'omozigote AA)
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fenotipo cellulare (morfologia dei globuli rossi)

  • fenotipo molecolare (si analizza la molecola di emoglobina in base alla diversa corsa elettroforetica; la freccia indica una posizione fissa di riferimento)
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Modalità di trasmissione

L’analisi genetica formale dell’uomo: 

- ricostruzione della storia della famiglia in cui compare il carattere in esame

-rappresentazione grafica di tutti i membri (pedigree)

Simboli usati nell’analisi degli alberi genealogici

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Il probando è il membro della famiglia attraverso il quale è stato preso in esame il resto della famiglia e da cui si è partiti nella ricostruzione dell’albero.

Se la famiglia è sufficientemente informativa, si possono trarre delle conclusioni sulla modalità di trasmissione del carattere in esame.

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EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE

  • Una persona affetta ha almeno un genitore affetto

I

  • Sono colpiti entrambi i sessi
  • E’ trasmessa da entrambi i sessi

II

  • Il figlio di un incrocio tra un affetto e un non affetto ha 50 % di probabilità di essere affetto (si presume che il genitore affetto sia eterozigote)

III

IV

Es: Corea di Huntington, Sindrome di Marfan,Neurofibromatosi,etc.

V

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EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA

I

  • gli individui affetti di solito sono figli di individui non affetti
  • i genitori degli individui affetti di solito sono portatori asintomatici

II

  • aumentata incidenza di consanguineità tra genitori*
  • sono colpiti entrambi i sessi
  • dopo la nascita di un figlio affetto, ciascun figlio ha 25 % di probabilità di essere affetto

III

Es: fibrosi cistica, fenilchetonuria, anemia falciforme, etc

IV

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Consanguinei:

*La probabilità che 2 individui eterozigoti per lo stesso allele mutante si incrocino dipende dalla frequenza degli eterozigoti nella popolazione.

Se l'allele è raro  probabilità è molto bassa

La probabilità aumenta se gli individui sono consanguinei.

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EREDITA’ RECESSIVA LEGATA ALL ‘ X

I

  • colpisce quasi esclusivamente i maschi
  • i maschi affetti di solito nascono da genitori sani
  • le femmine possono essere affette se il padre è affetto e la madre è eterozigote

II

  • nell’albero genealogico non è mai trasmissibile da maschio a maschio

III

Es: emofilia A e B, daltonismo, G6PD deficenza

IV

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EREDITA’ DOMINANTE LEGATA ALL ‘ X

  • colpisce entrambi i sessi, ma più le femmine

I

  • spesso le femmine sono affette in modo più lieve rispetto ai maschi

II

  • il figlio di una femmina affetta ha una probabilità del 50 % di essere affetto

III

  • un maschio affetto avrà tutte le figlie affette e tutti i figli sani

IV

Es: Sindrome X-fragile, alterazione smalto dei denti, rachitismo ipofosfatemico (res vit D)

V

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EREDITA’ LEGATA ALL ‘ Y

  • colpisce solo i maschi
  • i maschi affetti hanno sempre un padre affetto

I

  • tutti i figli di un uomo affetto sono affetti

II

Es: Non sono descritte malattie legate all’Y ma solo patologie di fertilità maschile.

III

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INATTIVAZIONE DEL CROMOSOMA X

Pur avendo i maschi (XY) una sola “dose” (quantità di trascritto prodotto) di ogni gene X-linked e le femmine (XX) due dosi, è stato dimostrato che la quantità di prodotto dell'unico allele X-linked del maschio e dei due alleli nella femmina è uguale nei due sessi.

Esiste infatti un meccanismo di COMPENSAZIONE GENICA per rendere equivalenti le due dosi della femmina e la singola del maschio.

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Per spiegare questa apparente contraddizione, è stato formulato un principio, basato su osservazioni sperimentali, che ha preso il nome di ipotesi di Lyon

  • nelle cellule somatiche delle femmine avviene l'inattivazione di uno dei due cromosomi X a caso
  • dopo che un cromosoma X è stato inattivato in una cellula, tutti i discendenti clonali di quella cellula mantengono inattivato lo stesso X
  • durante l'oogenesi l 'X inattivato si riattiva, perche’ durante questo processo sono necessari i geni dell‘ X in doppia dose.
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La manifestazione citologica di questo fenomeno è rappresentata da corpo di Barr che si evidenzia come una massa di eterocromatina.

Il corpo di Barr di colore scuro al margine del nucleo corrisponde al cr X inattivato.

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Poiché un solo cromosoma è attivo in ogni cellula e poiché l’inattivazione della X è casuale , una femmina di mammifero che sia eterozigote per un locus legato al cr X esprime uno solo degli alleli in circa la metà delle cellule e l’altro allele nell’altra metà.

Ad esempio topi e gatti hanno parecchi geni X-linked che codificano per i colori del mantello; le femmine eterozigoti per tali geni possono presentare nel mantello chiazze di un colore in mezzo ad aree di colore diverso. Es:gatto calicò

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ECCEZIONI ALL’ EREDITA’ MENDELIANA NELL’ UOMO

PENETRANZA

La frequenza con cui un gene dominante o omozigote recessivo si manifesta negli individui in una popolazione.Dipende sia dal genotipo sia dall'ambiente.

  • la penetranza è completa (100%) quando tutti gli omozigoti recessivi manifestano un fenotipo, tutti gli omozigoti dominanti mostrano un altro fenotipo e tutti gli eterozigoti sono simili.
  • Es: le 7 coppie alleliche di Mendel, gli alleli ABO etc.
  • se meno del 100% degli individui con un particolare genotipo manifestano il fenotipo atteso, la penetranza è incompleta
  • Es: brachidattilia, neurofibromatosi etc.
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ESPRESSIVITA’ VARIABILE

Il grado con cui un gene penetrante o un genotipo è espresso fenotipicamente.

La manifestazione fenotipica è diversa in individui con lo stesso genotipo.

Come la penetranza, anche l'espressività dipende dal genotipo e dall'ambiente (interno ed esterno) e può essere di tre tipi: elevata, intermedia o bassa.

Espressività  grado di manifestazione del carattere

Es: osteogenesi imperfetta, neurofibromatosi

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Macche caffè-latte

Macche caffè-latte e lentiggini

N° elevato di neurofibromi cutanei, proliferazione di tipo tumorale

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ETEROGENEITA’ GENETICA

  • Presenza di fenotipi simili o identici dovuti a meccanismi genetici diversi:
  • eterogeneità allelica
  • eterogeneità di locus o non allelica

1. eterogeneità allelica

alleli diversi dello stesso locus, risultanti da mutazioni diverse nello stesso gene, determinano lo stesso fenotipo mutato.

Es: fibrosi cistica e -talassemie

Se diversi alleli mutati dello stesso locus sono presenti nella stessa popolazione con frequenze relativamente alte, un individuo può essere eterozigote per due diversi alleli mutati eterozigote composto

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 2. eterogeneità di locus o non allelica

mutazioni in loci diversi determinano lo stesso fenotipo o fenotipi molto simili

Es: retinite pigmentosa

ANTICIPAZIONE

Una malattia genetica con il passare delle generazioni si presenta con un'insorgenza più precoce ed un quadro clinico ingravescente.

Es: malattia da triplette, Corea di Huntington

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EREDITA’ MULTIFATTORIALE

Non tutti i caratteri ereditati sono monofattoriali (=determinati da un singolo gene).

Esistono molti caratteri ereditari complessi, normali o patologici, che sono influenzati da più fattori, sia genetici, sia ambientali (caratteri multifattoriali).

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I caratteri multifattoriali (es.: la statura, il peso corporeo, il QI) presentano un'ampia gamma di fenotipi che possono essere distinti uno dall'altro mediante misurazione; sono espressi quindi come una quantità

caratteri quantitativi

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I caratteri monofattoriali si presentano in forme alternative nettamente distinte in base a precise caratteristiche (qualità)

caratteri qualitativi

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Dall’ incrocio di 2 persone con gruppo sanguigno AB e O, quali tipi di zigoti potranno formarsi e con quale probabilità?

AB x O

IA IB

i i

i i

50% gruppo A

50% gruppo B

IA

IA i IA i

IB iIB i

IB

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Il colore rosso dei capelli è un carattere monofattoriale AR, relativamente frequente. Un uomo con capelli rossi sposa una donna castana la cui madre ha i capelli rossi e il cui padre è castano. Attribuite il genotipo e il fenotipo ai possibili figli della coppia.

RR

rr

rr

Rr

Rr

Rr

rr

rr

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L’emofilia A è una malattia recessiva controllata da un gene localizzato sul cr X. Gli individui affetti hanno un difetto di coagulazione del sangue dovuto a un deficit di uno dei fattori della coagulazione. Il fattore VIII.

a) Qual è il genotipo dei maschi affetti?

b) Qual è il genotipo delle femmine affette?

c) Quali sono il genotipo e il fenotipo del padre di un maschio affetto?

d) Quali sono il genotipo e il fenotipo di una madre di un maschio affetto?

e) Quali sono il genotipo e il fenotipo dei genitori di una femmina emofilica?

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I maschi affetti sono emizigoti per l’allele dell’emofilia presente sul cr X:

XdY

b) Qual è il genotipo delle femmine affette?

XdXd

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c) Quali sono il genotipo e il fenotipo del padre di un maschio affetto?

XdXD

XD Y

XdY

d) Quali sono il genotipo e il fenotipo di una madre di un maschio affetto?

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6. L’acondroplasia è una forma di nanismo trasmessa come un semplice carattere monogenico. Due acondroplasici si sposano ed hanno un figlio acondroplasico e uno normale.

  • - L’acondroplasia è data da un allele recessivo o dominante?
  • - Qual è il genotipo dei genitori?
  • - Qual è la probabilità che un loro successivo figlio sia normale?
  • Qual è la probabilità che un loro successivo figlio sia un nano
  • acondroplasico?

A a

Aa

Aa

A

AA Aa

Aa aa

75%

a

25%

aa

AA o Aa