1 / 41

T ransplantace

T ransplantace. Tomas Kalina. Témata transplantační imunologie. Jak se imunitní systém vypořádá s transplantátem (štěpem)? Jak jej odmítne? (Rejekce) Jaké jsou strategie zabránění rejekci štěpu ? Jaké jsou budoucí strategie k potlačení specifické imunity ? Jaká je role xenostrasplantace ?

latona
Download Presentation

T ransplantace

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Transplantace Tomas Kalina

  2. Témata transplantační imunologie • Jak se imunitní systém vypořádá s transplantátem (štěpem)? Jak jej odmítne? (Rejekce) • Jaké jsou strategie zabránění rejekci štěpu? • Jaké jsou budoucí strategie k potlačení specifické imunity? • Jaká je role xenostrasplantace? • Co je graft versus host disease (GvHD)? • In vivo imaging

  3. Obsah • Mechanismy • Typy rejekce • Hyperakutní • Akutní • Chronická • Laboratorní testy • Léčba rejekce • Tx kostní dřeně, GvHD a GvL efekt • In vivo imaging – obrázky pro trpělivé

  4. ANTIGEN INDEPENDENTNÍ MECHANISMY • PERITRANSPLANTAČNÍ ISCHEMIE • MECHANICKÉ TRAUMA • REPERFUSION INJURY

  5. Peritransplant injury induces chemokines that increase inflammation and immunity Devries, 2003, Sem in Imm 15:33-48

  6. Peritransplant injury as a risk factor for Acute Rejection Early inflammatory injury to graft promotes continued chemokine expression that recruits lymphocytes and macrophages

  7. Early inflammatory injury to graft promotes continued chemokine expression that persists and contributes to and chronic rejection Peritransplant injury as a risk factor for Chronic Rejection

  8. ŠTĚPA IMUNITNÍ SYSTÉM • Diskriminacevlastní/cizí • Brání přijetí štěpu • První transplantace byly krevní převody • Jiné štěpy končily špatně Proč jsou krevní transfúze tolerovány?

  9. Imunitní mechanismy • Transplantace kůže geneticky odlišnému jedinci

  10. Štěp

  11. Transplantace v medicíně • Jsou doprovázeny hrozbou rejekce štěpu a imunosupresivní terapií • Rejekce nebyla eliminována, pouze redukována • Nejčastější transplantace • Srdce • Plíce • Cornea • Játra • Kostní dřeň (HSCT)

  12. Allograft • Studium místa rejekce ukazuje infiltraci lymfocyty a monocyty, která připomíná reakci oddáleného typu • Experimantální zvířata bez T lymfocytů neodhojí štěp • Rejekce nenastává v plně míře u imunosuprimovaných

  13. Hyperakutní Rejekce • Nastává během minut či hodin • Destrukce štěpu preformovanými protilátkami (cytoxic antibodies) • Produkovány příjemcem – eg. přirozené protilátky, proti Ag střevní flóry atd. • Produkovány po předchozí transplantaci, po krevních transfuzích a po těhotenství • Protilátky aktivují komplementový systém a aktivaci destiček a jejich ukládání v cévách vede ke srážení a otoku. Cell-mediated immunity is not involved at all in these reactions

  14. Akutní Rejekce • U příjemců, kteří nebyli senzitizováni štěpem • V hlavní roli T lymfocyty, výlsedek rozpoznání alloantigenů • Velmi často u „mismatched“ tkání a při nedostatečné imunosupresi • Léčena imunosupresí Cell-mediated immunity is happening here

  15. Chronická rejekce • Protilátky i buněčná imunita • Objevuje se měsíce či roky po transplantaci i při normální funkci štěpu • Liší se forma, závažnost i průběh podle převládajících mechanismů • Cirkulace, lymfatická drenáž, exprese MHC a další faktory ovlivňují stupeň rejekce • Projevuje se jako Zánět, proliferace hladkého svalstva, fibróza • Ischemie tkáně

  16. Histologie rejekce štěpu

  17. MHC molekuly • Setkáni T buněk s cizími buňkami (rozpoznání non-self MHC) spustí aktivaci -jejich TCR vážou cizí MHC-peptidcomplex • T buňky reagují přímo s APC buňkami dárce exprimujícími cizí MHC v kombinaci s peptidem. APC dárce mohou mít i kostimulační aktivitu a předat druhý signál • Minor H antigenyjsou kódovány mimo lokusy pro MHC alely

  18. T buňky a cytokiny • CD4+ and CD8+ • DTH

  19. Nepřímá stimulace –APC dárce uvolňují MHC který je prezentován jako antigen skrz APC příjemce a stimuluje rejekci

  20. Laboratorní Testy • ABO typizace krve • Typizace MHC (HLA Matching) • (Lymfocytotoxické testy) • (Mixed leukocyte reaction) • Screening for Presence of Preformed Antibodies to allogeneic HLA • Crossmatching

  21. Prodloužení přihojení štěpu • Protizánětlivé látky • Cytotoxické léky • Látky zabraňující cytokinové signalizaci • Imunosupresivníléky • Nové Imunosupresivnístrategie

  22. Prodloužení přihojení štěpu • Cyclosporine and Tacrolimus (FK-506) • Azathioprine • Mycophenolate Mofetil • Rapamycine • Corticosteroids • Anti-CD3, Anti-CD52, Anti-IL-2, Anti–CD25

  23. SITES OF ACTION OF MAJOR IMMUNOSUPPRESSIVE DRUGS OKT3

  24. ANTIGEN SPECIFICKÁ TOLERANCE (vsvšeobecná IMUNOSUPRESE) • Sníží riziko infekce a sekundárních malignit • Posílí stimulaci allospecifických T regulačníchlymfocytů • Monoklonální protilátky nebo proteinové blokátory kostimulačních molekul • Myeloablace s rekonstitucí chimérické dřeně – T lymfocyty zrající ve dřeni v kontaku s dárcovskými APC obnoví imunitní systém - tolerantní • Snížit immunogenicitu štěpu • Transplantace do privilegovaných míst • Injektovat thymus alloantigenem – indukovat klonální deleci s tolerancí k dárci

  25. T -regulatory cell function Wood Nature Reviews Immunology3; 199-210 (2003)

  26. Induction of tolerance – Enhance allospecific T regulatory cell activity If T reg cells can be induced to recognize the indirect antigen presentation, they exert a powerful suppressive effect on both indirect and direct CD4 and CD8 cell activity through the secretion of IL-10 and TGF- Wood, 2003, Nature Reviews Immunology 3:199-210

  27. How to manipulate T reg activity to induce transplant tolerance? Wood, 2003, Nature Reviews Immunology 3:199-210

  28. Kostní dřeň • Pokusy s těmito buňkami již 60 let, intenzivně zkoumány od WWII • Použití v léčbě hematologických onemocnění, SCID, leukémie a dalších • Úspěšný způsob genové terapie u člověka

  29. Typy Transplantací • Autologní Transplantace • Pacientovy vlastní kmenové buňky • Allogenní Transplantace • Kmenové buňky od cizího dárce (příbuzný nebo z registru dárců) In 2004, there were 22 216 hematopoetic stem cells (HSCT), 7407 allogeneic (33%), 14 809 autologous (67%) and 4378 additional re- or multiple transplants reported from 592 centres in 38 European and five affiliated countries. Bone Marrow Transplant. 2006 Jun;37(12):1069-85.

  30. Časné Allogenní Transplantace • Toxicitazaznamenaná při prvních transplantacích: • “2° průjmy, nekróza jater a kůže” • Tzv.Graft Versus Host Disease (GVHD) • Nyní dobře známá komplikace u alloBMT ALE • Pacienti s GVHD mají méně relapsů leukemie • in 1968, of 14 AlloBMT patients • 10/20 died of GVHD w/o evidence of leukemia • 4/20 had no GVHD, died of recurrent leukemia • Stejné buňky způsobující toxicitu byly anti leukemické • Tzv.Graft Vs Leukemic Effect (GVL) • in 1968, of 14 AlloBMT patients • 10/20 died of GVHD w/o evidence of leukemia • 4/20 had no GVHD, died of recurrent leukemia

  31. GVL & GVHD je imunitní reakce • Donor Immune cells recognize Recipient cells as non-self • T-cell & NK cell response • Attack host cells: malignant and normal host cells • Balance of this immune response: • Minimize GVHD + Maximize GVL • 1) Immunosuppressive Therapy with BMT • 2) HLA-Match Donor & Recipient • Match major antigens to decrease GVHD • Mismatch of minor antigens results in GVL

  32. Types of Transplants • Peripheral Blood Stem Cells (PBSCT) • Stem cells collected peripherally using apheresis (cell separator machine) • Less invasive; less discomfort; less morbidity than BM • Outpatient procedure • PBSCT results in more rapid hematopoietic recovery than BM • No difference in treatment outcome • Quickly replacing traditional BM • Using cytokine stimulation (G-CSF injections) • BM releases large number CD34 stem cells into circulation • Stem cells harvested via peripheral line

  33. Complications • Infections • Early: • Potentially life threatening • Main complication in first 30 days • CMV infections have high mortality (so prophylaxis and early intervention important) • Late: • Immune function takes 1 year (autologous) to 2 years (allogeneic) to fully recover • Later opportunistic infections common, including pneumocystis carinii (PCP) and herpes zoster • Prophylaxis required for 6-12 months

  34. Complications (Con’d) • GVHD • Allogeneic complication • Donor T cell response against recipient tissue cells • Prophylaxis against GVHD begins day +1 with immunosuppressive agents • Cyclosporine, methotrexate, mycophenelate • Acute GVHD first 3-6 months: • Skin, GI (especially diarrhea) or obstructive Liver dysfunction • >60% develop • Chronic GVHD develops 12-18 months post transplant: • Autoimmune manifestations of Skin especially, as well as GI, Liver and Lung • 30-40% develop

  35. Complications (Con’d) • Veno-Occlusive Disease (VOD) • Obstructive liver disease due to microthrombi in liver venules • Patients with previous liver disease at greater risk • No good treatments • Graft Rejection • Rare in present day (<1%)

  36. Xenogenic Transplantation • >50,000 people that need organs die while waiting for a donor • Studies are underway involving nonhuman organs • Attention has been focused on the pig but the problem is the existence of natural or preformed antibodies to carbohydrate moieties expressed in the grafts endothelial cells • As a consequence activation of the compliment cascade occurs rapidly and hyperacute rejection ensues • Concern has given to debate about the safe use of xenografts and animal tissues that the tissues might harbor germs

More Related