LANCIANO - 13 Dicembre 2008

1. LA GENETICA DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER M. Maddestra U.O. di Neurologia Ospedale “F. Renzetti” - Lanciano (CH) LANCIANO - 13 Dicembre 2008

3. Prevalenza della Malattia di Alzheimer (AD) in funzione dell’età

4. PREVALENZA DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER NELLA POPOLAZIONE GENERALE 1% a 60 anni 2% a 65 anni 4% a 70 anni 8% a 75 anni 16% a 80 anni 32% a 85 anni 64% a 90 anni

5. FATTORI DI RISCHIO E MALATTIA DI ALZHEIMER:Fattori genetici Storia Familiare di Malattia di Alzheimer Il rischio aumenta con una storia familiare positiva per altri casi Il rischio aumenta se i casi familiari insorgono precocemente Il rischio aumenta se i parenti di I° grado affetti sono due o più

6. CATEGORIE DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER

7. MALATTIA FAMILIARE DI ALZHEIMER AD INSORGENZA PRECOCE (EOFAD)

8. MALATTIA FAMILIARE DI ALZHEIMER AD INSORGENZA TARDIVA

10. PATOGENESI DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER: Ipotesi amiloidea Proteina Precursore dell’Amiloide (APP) β-Amiloide Proteina Tau Placche Amiloidi Morte cellulare Fusi Neurofibrillari Demenza

12. La Proteina Precursore dell’Amiloide (APP) è una proteina posta in parte all’interno della membrana cellulare e in parte all’esterno. Essa è molto importante per la crescita, la sopravvivenza e la riparazione della cellula.

14. Degli enzimi noti come secretasi scindono l’APP in frammenti e se agiscono le secretasi β e γ, si forma la β-Amiloide che è estremamente importante nella patogenesi della Malattia di Alzheimer.

15. La β-Amiloide si aggrega insieme ad altre sostanze all’esterno della cellula nervosa, formando le Placche Amiloidi.

16. Placche Amiloidi Fusi Neurofibrillari I cardini anatomo-patologici della Malattia di Alzheimer: le Placche Amiloidi e i Fusi Neurofibrillari

17. Placche Amiloidi Le placche Amiloidi sono depositi extracellulari di β-Amiloide. I depositi sono associati alla degenerazione neuronale.

18. Fusi Neurofibrillari I fusi Neurofibrillari sono aggregati intracellulari di proteine patologiche. Essi sono composti da proteina tauiperfosforilata che risulta essere neurotossica. La patologica fosforilazione della proteina tau è indotta dalla β-Amiloide.

19. MALATTIA FAMILIARE DI ALZHEIMER AD INSORGENZA PRECOCE (EOFAD)

20. La Presenilina 1 e la Presenilina 2 sono ritenute essere delle subunità critiche per l’azione delle -secretasi (AD 3 e AD 4)

21. MALATTIA FAMILIARE DI ALZHEIMER AD INSORGENZA PRECOCE (EOFAD)

22. La β-Amiloide è formata dal clivaggio proteolitico della Proteina Precursore dell’Amiloide (APP) che è, in realtà, una famiglia di proteine che hanno un range di grandezza da 110 a 140 kDal. Delle mutazioni delle gene per l’APP possono portare ad un aumento della produzione di β-Amiloide (AD 1).

23. MALATTIA FAMILIARE DI ALZHEIMER AD INSORGENZA TARDIVA

24. Le funzioni della ApoE nel cervello non sono state ancora ben identificate, ma la presenza dell’isoforma ApoE ε4 favorirebbe sia l’accumulo della proteina tau che della β-Amiloide (AD 2).

25. Polimorfismo nell’ApoE (tipo comune)

26. Percentuali di genotipi ApoE in controlli e pazienti con AD 2

27. Malattia familiare di Alzheimer ad insorgenza tardiva Risulta ben documentata l’associazione fra Late-onset Familial AD (AD2) e l’allele ε4della ApoE. In generale si può dire che il grado di associazione fra ApoE ε4 e Malattia di Alzheimer è particolarmente elevato quando il soggetto affetto presenta casi di demenza nella storia familiare. La forma allelica ε4 e genotipica ε4/ε4 non sono però condizione necessaria e sufficiente affinché insorga la Malattia di Alzheimer.

28. Stime sul rischio di incidenza della Malattia di Alzheimer AD sporadico Rischio globale di contrarre la malattia nell’arco di una vita è pari al 10-20%, perciò si può dire che AD è una sindrome piuttosto diffusa. AD familiare Il rischio di ricorrenza nei casi di famiglie con soggetti affetti è pari al 50 %. Storia familiare E’ richiesta la storia familiare di almeno tre generazioni con individui affetti.

29. Conclusioni I progressi compiuti nel settore della genetica si stanno ovviamente trasferendo nella pratica clinica. Sono state individuate forme di Malattia di Alzheimer a forte determinazione genetica. Ma allo stato attuale non è possibile prevedere con certezza la probabilità di sviluppare la malattia né, tanto meno, prevederne l’epoca di insorgenza.

30. “Cascata” Maurits CornelisEscher (1961)