1 / 40

FC - boala ereditara autosomal recesiva

DE LA EPIDEMIOLOGIA GENETICA LA NOTIUNI ACTUALE IN ETIOPATOGENIA FIBROZEI CHISTICE DE PANCREAS CONF.DR.CIRDEIU EUGEN CLINICA III PEDIATRIE U.M.F.IASI. FC - boala ereditara autosomal recesiva

landen
Download Presentation

FC - boala ereditara autosomal recesiva

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. DE LA EPIDEMIOLOGIA GENETICA LA NOTIUNI ACTUALE IN ETIOPATOGENIA FIBROZEI CHISTICE DE PANCREAS CONF.DR.CIRDEIU EUGENCLINICA III PEDIATRIEU.M.F.IASI

  2. FC - boala ereditara autosomal recesiva • cea mai frecventa anomalie monogenica A.R. la populatia caucaziana din Europa centrala (1/2500 - 1/3500) • este rara in Africa de Nord • potential letala • diagnosticul pus pe semne clinice de orientare (pulmonare si sau digestive) - completate prin testul sudorii pozitiv cu cloruri 60mmol/l

  3. Diagnosticul precoce • Profilaxie primara: • perioada nou nascut - screening neonatal cu tripsina imunoreactiva • perioada postnatala - testul sudorii prin iontoforeza pilocarpinica • Profilaxie secundara: • bolnavii cu mucoviscidoza necesita un protocol terapeutic complex cu scopul: • incetinirea progresiei bolii • prevenirea complicatiilor

  4. Gena F.C. este pe cromozom 7. Codeaza o proteina de 1480 acizi aminati- CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Responsabila de transferul ionilor de clor prin membrana celulara. • Sunt peste 900 mutatii diferite responsabile de mucoviscidoza. • Mutatia DF 508 - cea mai frecventa in Europa.

  5. Fibroza chistica : • simptomatologie extrem de complexa • intereseaza toate organele interne - exceptie creier • Absenta - diagnostic precoce si tratament corect si precoce sanse supravietuire nu depasesc perioada nou nascut sau primele luni de viata • Diagnostic precoce si tratament corect: • evolutie - la varsta de adult • stare clinica satisfacatoare • independenta sociala • costuri medicale mai mici • In Romania: • boala subdiagnosticata • cazuri noi putine comparativ cu incidenta reala a bolii

  6. EPIDEMIOLOGIA FIBROZEI CHISTICE • FC clasic definita - cea mai frecventa maladie genetica a populatiei caucaziene - incidenta de 1/2000 - 1/2500 nou nascuti. • Definirea genotipica a fibrozei chistice = Cazurile de F.C. care au doua alele defective.

  7. INCIDENTA CLINICA A FIBROZEI CHISTICE EXPRIMATA MINIMAL ANUL/AUTORII TARA INCIDENTA 1952 Goodman SUA 1/1000 - 1/1400 1960 Roberts Anglia 1/1510 1962 Selander Suedia 1/8000 - 1/10000 1965 Danks Australia 1/2450 1967 Hansteck si Vavrova Cehoslovacia 1/2600 1970 Antonneli si Donfrancesco Italia 1/2000 - 1/4000 1973 Gurson Turcia 1/3000 1975 Kata L Olanda 1/3600 1981 Popa I. Romania 1/2054 1993 Dodge Marea Britanie 1/2500

  8. F.C. afecteaza aproximativ • 30.000 indivizi in SUA • 60.000 indivizi in lume • incidenta SUA 1/900 - 1/3700 • F.C. este prezenta dar cu frecventa mai mica • Spania - 1/9000 • Asia - 1/32.000 • Africani americani - 1/15.000

  9. Sex ratio • Sex ratio la nastere este in favoarea baietilor

  10. Speranta de viata • Speranta de viata este mult ameliorata in ultimii ani. • Date recente de epidemiologie releva o crestere a supravietuirii peste 32 ani.

  11. Factori epidemiologici de risc pentru evolutie fatala

  12. Gena CFTR • 1989 - s-a identificat gena F.C. iar studiu molecular a devenit indispensabil pentru confirmarea diagnosticului. • este localizata pe bratul lung al cromozomului 7 formata din 27 exoni care codeaza 1480 aminoacizi ai proteinei CFTR • proteina matura sufera o proprie pliere,glicozilare si insertie in membrana celulara. • Confirmarea diagnosticului se face prin analiza moleculara a genei CF cercetand leziunea in cauza.

  13. CFTR este formata din : • 2 unitati structurale homologe • fiecare incluzind un domeniu transmembranar si un domeniu ce leaga un nucleotid • acestea sunt legate printr-un domeniu reglator central bogat in situsuri de fosforilare

  14. EPIDEMIOLOGIA GENEI FIBROZEI CHISTICE • Pentru o apreciere corecta se iau in consideratie: • frecventa genei defective pentru populatia de origine caucaziana este de 1: 50, frecventa heterozigotilor 1:25 • numarul diferitelor tipuri de alele peste 1000.

  15. Mutatii • Desi sunt multe mutatii numai 22 mutatii au fost identificate cu o frecventa de cel putin 0,1% de alele cunoscute. • Restul mutatiilor sunt foarte rare - limitate la unul sau putini indivizi. • DF 508 - mutatia cea mai comuna si prima identificata - reprezinta 70% din alelele F.C. la albi • celelalte 21 mutatii gasite cu frecventa mai mare in grupuri etnice: • W 1282 - populatie evrei Askenazi • G 551 D - francezi canadieni • 3120 + 1G  A - populatie africana si mediteraniana

  16. CLASELE MUTATIILOR CFTR • Mutatiile in gena CFTR pot perturba producerea si functia acesteia. • Pot perturba functia CFTR in celule epiteliale pe diverse cai - de la pierderea completa a proteinei pina la exprimarea defectuoasa la suprafata a conductantei clorului • S-au identificat 5 mari clase:

  17. CLASA I: • “No Sythesis” • Defect in producerea proteinei - stop mutatie care creiaza mRNA truncat • afecteaza sub 7% bolnavi cu F.C.

  18. CLASA II: • “No Maturation” • blocaj in procesare • defect in plierea proteinei si in transportul prin celula la membrana apicala • 85% bolnavi cu F.C. - DF 508

  19. CLASA III • Defect in reglarea canalului de clor aparent nu raspunde la semnal chimic. • Reglare blocata • afecteaza sub 3% bolnavi • proteina atinge membrana apicala dar nu este activata

  20. CLASA IV : • conductanta alterata • defect in transport canale • canalul transporta clor - dar redus cantitativ

  21. CLASA V: • “Synthesis reduced” • sinteza redusa a CFTR functional • prevalenta dificil de apreciat , efecte usoare si neasociate cu tulburari gastrointestinale sau pulmonare.

  22. Implicatii pentru noi terapii • Cele cinci mecanisme ale disfunctiei CFTR: • furnizeaza un cadru pentru intelegerea bazelor moleculare ale anomaliilor celulei epiteliale in F.C. • ajuta intelegerea corelatiei genotip- fenotip • ajuta la dezvoltarea unor tratamente noi. • Identificarea claselor mutatiilor in functie de capacitatea CFTR de a apare in citoplasma,de a parcurge diferite etape ( reticul endoplasmic,aparat Golgi) apoi de a atinge membrana apicala a celule epiteliale a permis de a elabora la fiecare nivel proceduri terapeutice stimulante, adaptate, originale - la baza “ Terapiei proteice” • Clasa I - Gentamicina • Clasa II - Phenyl butyrat, temperatura scazuta • Clasa III - Genisteina • Clasa IV - milrinone - inhibitor fosfodiesteraza

  23. Sunt peste 900 mutatii diferite responsabile de mucoviscidoza. • Mutatia DF 508 - cea mai frecventa in Europa. • Aceste mutatii sunt regrupate in multe clase dupa natura leziunii moleculare si mecanismul fiziopatologic in cauza. • Aceasta clasificare este la baza studiului corelatiei genotip - fenotip in expresia mucoviscidozei.

  24. Genotip si atingere pancreatica endocrina Genotipuri Procentaj pacienti cu insuf pancreatica ------------------------------------------------------------------------------------- DF 508/DF 508 100% DF 508/alte mutatii 70% Alte mutatii/alte mutatii 35%

  25. FIZIOPATOLOGIA ATINGERII PANCREATICE EXOCRINE Gena CF (Cromozom 7) Modificari proteina CFTR Canal de clor anormal Alterarea secretiei pancreatice Cl -, Bicarbonati ,Apa ,Proteine , Vascozitate 

  26. Precipitare si obstructia canalelor pancreatice Atrofie acini Tripsina imuno reactiva Insuf.pancreatica externa Mecanism de compensare  Amilaza salivara  Amilaza marginii in perie  Amilaza pancreatica 

  27. CONCLUZII • Studiile epidemiologice pentru fibroza chistica furnizeaza permanent date pentru echipele de ingrijire si pentru cercetare clinica. • Aceste date genereaza noi ipoteze fiziopatologice studii recente au adus adus date privind factorii de supravietuire si factorii care influienteaza boala (status socioeconomic, factori de mediu si genotipul FC.) • Studiile epidemiologice au adus informatii privind si alte aspecte care vor fi importante in viitor: ameliorarea supravietuirii incluzind boala hepatica legata de F.C, sarcina, risc de malagnitati digestive la bolnavul adult cu F.C.

More Related