Mecanismo de acción de Glucocorticoides (Cortisol) y Catecolaminas (Adrenalina)

1. Mecanismo de acción de Glucocorticoides (Cortisol) y Catecolaminas (Adrenalina)

2. Objetivos de la clase:Glucocorticoides • Conocer las hormonas secretadas en la corteza suprarrenal • Distinguir las diferencias estructurales y los mecanismos de control de la secreción de las hormonas de la corteza suprarrenal • Mencionar las hormonas esteroides de corteza y sus tejidos blanco • Conocer el mecanismo general de acción de una hormona esteroide de la familia de los glucocorticoides: el Cortisol.

8. Hormonas de la Corteza Suprarrenal CICLOPENTANOPERHIDROFENANTRENO

9. HORMONAS DE LA CORTEZA SUPRARRENAL

10. ACTH activa 20,22-DMA P-450scc (mediadora de transporte de colesterol de MME hacia matriz) hidroxilación en 20 y 22, y ruptura (6 C) de la cadena lateral en C17) (Mit) (REL) (Mit) (Mit) (REL) (REL) 20,22-DMA: 20,22-desmolasa P-450scc: enzima de escisión de cadena lateral con citocromo P-450 Mit: mitocondria; REL: retículo endoplásmico liso

11. 20,22- DMA P-450scc

12. (11-beta)-11,17,21-trihidroxi-pregn-4-ene-3,20-diona

13. Glucocorticoide más importante y abundante en el ser humano Transporte en plasma: 10% libre (forma activa) 75% unido a CBG (globulina transportadora de corticoides o transcortina) 15% unido a albúmina Vida media: 70-120 min Inactivación: Hígado Reducción del doble enlace y del grupo cetona en C3 a –OH Conjugación con ác. Glucurónico y con sulfato Excreción: por bilis a intestino (reabsorción parcial) por orina CORTISOL

16. Ritmo circadiano de secreción

19. La superfamilia de receptores esteroides Receptor de cortisol Receptor de aldosterona Receptor de estrógenos Receptor de progesterona Receptor de Vit. D3 Receptor de T3 Receptor de ác. retinoico Dominios del receptor de cortisol Dedos de Zn Dominio de transactivación Dominio de transactivación t1 t2 Dominio de Unión al DNA Dominio de dimerización Dominio de Unión al ligando (Hormona)

22. LC/NE: locus ceruleo / Norepinefrina

23. Acciones del CortisolInflamación e Inmunidad • En concentraciones normales: deprimen actividad de Sistema Inmune • En concentraciones superiores a normales: potente antiinflamatorio y depresor de la Respuesta Inmune: • En sangre periférica: • estimula apoptosis de Linfocitos → ↓ nº de L circulantes • ↓ eosinófilos • ↓ diferenciación de monocitos en macrófagos • ↓ actividad fagocitaria y citotóxica de macrófagos (estabiliza membrana → ↓ liberación de Ezs proinflamatorias. • Utilidad Clínica: atenuar las consecuencias de RI: • Indeseables: alergias • Exageradas: anafilácticas • En procesos inflamatorios crónicos: ej artritis reumatoide • En reacción de rechazo de órganos trasplantados

24. CORTISOLMecanismo de acción sobre Respuesta Inmune • Modulación de expresión de genes específicos: • Represión de genes que codifican: • Citoquinas: Interleuquina 1 y FNT • Ezs proinflamatorias: Ciclooxigenasa, COX-2, NOS (ox nítrico sintetasa) • Inducción de genes que codifican: • Proteínas y péptidos antiinflamarorios: inhib de proteasas, lipocortina 1, anexinas • Unión del GR-Cort a NFkB (factor de transcripción): previene la iniciación del proceso inflamatorio.

26. Preguntitas

27. MEDULA ADRENAL CATECOLAMINAS

28. MEDULA ADRENAL • Objetivos de la clase: conocer y comprender: • Etapas de la biosíntesis de catecolaminas. • Mecanismo de secreción y su regulación. • Formas de transporte. • Degradación. Vida media. • Receptores de Catecolaminas. Mecanismos de Acción. • Acciones Biológicas.

29. MEDULA ADRENAL CARACTERISTICAS GENERALES • Ocupa 10% glándula adrenal. • Ganglio Nervioso sin extensiones axonales. • Células cromafines. Neuroectodermo. • Unidad anatomofuncional: S.N.Simpático-Medula Adrenal • Catecolaminas: Adrenalina (A); Noradrenalina (NA); Dopamina (DA) • Neoplasias • Feocromocitoma • Neuroblastoma

30. CATECOLAMINASEstructuras y Biosíntesis

31. VMAT CITOSOL Gránulo Cromafín Gránulo Cromafín (Transportador vesicular de monoaminas)

32. Enzimas de la Síntesis de Catecolaminas • Tirosina-Hidroxilasa:regula síntesis de catecolaminas • Sustratos: tirosina y O2 • Fe2+ y tetrahidrobiopteridina (TH4) • Regulación de actividad enzimática: niveles intracelulares de catecolaminas: alostérica (corto plazo) y transcripcional (mediano plazo) • Inhibida por Dopamina, Noradrenalina y adrenalina • Estimulada por fosforilación dependiente de AMPc • Existen 4 isoformas, cada una con diferente regulación. • DOPA-descarboxilasa (Aminoácido Aromático Descarboxilasa) • Cofactor: Piridoxal-fosfato • Es inespecífica • Dopamina b-Hidroxilasa • Vesicular • Grupo Prostético: Cu2+ • O2, Acido ascórbico • Regulación Transcripcional • GCC • PK AMPc-dependiente • Feniletanolamina-N-Metil-Transferasa • S-Adenosil-Metionina, O2 y Mg+2 • Regulación • Cortisol (expresión génica) • Colinérgicos (expresión génica) • Adrenalina (disminuye actividad) GCC: glucocorticoides PK: proteínquinasa

33. Gránulos Cromafines: vesículas rodeadas de membrana • Biosíntesis, almacenamiento, protección • Contienen los productos de secreción • Componentes de membrana • Trasportadores vesiculares de monoaminas (VMATs) • H+ ATPasa: mantiene gradiente (la entrada de monoaminas requiere E, suministrada por ATP) • Componentes intravesiculares • 80 % Adrenalina • 20 % Noradrenalina • ATP, Ca+2, Acido ascórbico • Cromograninas • Enzima Dopamina b-Hidroxilasa • Neuropéptido Y, Encefalinas.

34. Receptor Colinérgico Nicotínico Canal de Ca2+ Operado por Voltaje Secreción de Catecolaminas • Estímulo para la síntesis y secreción: Situación de peligro o estrés • Estrés → Respuesta neuronal → Transmisión a la médula adrenal por una Neurona acetilcolinérgicapreganglionar • Secreción de acetilcolina por fibras preganglionares • Activación de Rc colinérgicos (nicotínicos) y apertura de canales de Na+ • Entrada de Na+y despolarización de membrana de célula cromafín • Aparición de potencial de acción que se transmite al canal de Ca2+ • Apertura canales de Ca+2 activados por voltaje • Ca2+ ingresa en las células Acetilcolina Ca2+ Na+ Ca2+ Na+

35. Secreción de Catecolaminas: Exocitosis • Exocitosis dependiente de Ca+2 • Aumento de Ca2+ intracelular: señal que pone en marcha el proceso de fusión de membranas: • Desplazamiento de las vesículas hacia la membrana plasmática (MP) • Fusión de la membrana de la vesícula con la MP • Liberación del contenido de las vesículas en espacio intersticial: Exocitosis: catecolaminas, adenilatos, etc. • Recirculación de vesículas: Endocitosis por fusión con endosoma temprano y formación de nuevas vesículas Circulación • 50% unida a albúmina • Vida media: 10-100 segundos

36. Regulación de la Secreción de Catecolaminas • Descarga impulsos nerviosos por fibras simpáticas preganglionares. • Estimulación de autorreceptores presinápticos (a2 y b2 adrenérgicos). • Receptores presinápticos que se activan por otros neuromoduladores u hormonas. (anclaje)

37. PNMT: feniletanolamina-N-metil-transferasa; NEP: norepinefrina (adrenalina); EP: epinefrina (adrenalina)

38. Receptores - Mecanismos de Acción:Unión a Rc de MP de células efectoras • Receptores de Superficie Celular acoplados a Proteínas G: GPCR (G Protein Coupled Receptors): Rc transmembrana de 7 dominios • Adrenérgicos: NA y A • a-adrenérgicos: Noradrenalina tiene mayor efecto. • 1:. Postsinápticos: contracción de músculo liso vascular • 2: Pre y Postsinápticos: relajación de músculo liso • b-adrenérgicos:Adrenalina más activa. Postsinápticos. • β1: Cardioselectivos • β2: Broncodilatadores • β3: Lipolíticos  • Dopaminérgicos: DA   • D1, D5:  AMPc • D2 , D4: AMPc • D3

39. 3 IP3: inositol-trifosfato DAG: diacilglicerol

40. Respuestas a la Activación de Receptores Adrenérgicos

41. Efectos Biológicos de las Catecolaminas • Cardíaca: Incremento en la velocidad y fuerza de contracción del músculo cardíaco (inotrópico y cronotrópico positivo). • Vascular: Vasodilatación (lecho del músculo esquelético) y vasoconstricción (especialmente piel, mucosas y riñón). • Ocular: Dilatación de las pupilas (midriasis) y disminución presión intraocular. • Respiratorio: broncodilatación y disminuye secreción bronquial • Gastrointestinal: disminuye tono, motilidad y secreción. • SNC: no atraviesan la BHE. Cefalea, nerviosismo y temblor son indirectos. • Metabolismo: aumento del consumo de O2 y temperatura corporal. • Hepático: glucógenolisis y gluconeogenesis. • Músculo esquelético: glucógenolisis. • Tejido adiposo: estimula la lipólisis, provee ácidos grasos para ser utilizados como energía en otros tejidos.

42. Modificaciones Enzimáticas

43. Catabolismo de Catecolaminas (Principal) GCC: glucocorticoides

44. Catabolismo de Catecolaminas: hígado y otros tejs • Catecol-Orto-Metil-Transferasa (COMT): metilación en C3. • Se encuentra primariamente en citosol de tejidos (todos) no neuronal. • Dador de CH3: S-adenosilmetionina. Cofactor: Ca+2. • Monoaminooxidasa (MAO): desaminación oxidativa. • Se encuentra primariamente en membrana mitocondrial externa de tejido neuronal, hígado, riñón e intestino: Excreción: por orina, como glucuronato o sulfato.

46. Adaptación al Estrés (1)

47. Adaptación al Estrés (2)

48. Valores de Referencia de glucosa: 70-110 mg/dl Respuesta Hormonal a la Hipoglucemia

49. Conclusión acerca del Sistema Simpático Adrenal • Preparan al organismo para enfrentar situaciones de emergencia o estrés que requieren gasto extra de energía • Alarma • Ejercicio • Traumatismo • Hipoglucemia • Hemorragias • Distrés emocional • Respuesta inmediata: por SNA • Efectos directos e indirectos (otras hormonas y cambios flujo sanguíneo). • Las acciones de las hormonas pueden tener efectos opuestos dependiendo del receptor sobre el que actúen • La A y NA tienen efectos similares cuando actúan sobre el mismo tipo de receptor.