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QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (1)

QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (1). Etudes de phase III, randomisées, multicentriques, double aveugle, comparant SMV 150 mg/j + PEG-IFN/RBV versus placebo + PEG-IFN/RBV chez des patients G1, naïfs . Schéma de l ’ étude. Traitement guidé par la réponse.

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QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (1)

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  1. QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (1) Etudes de phase III, randomisées, multicentriques, double aveugle, comparant SMV 150 mg/j + PEG-IFN/RBV versus placebo + PEG-IFN/RBV chez des patients G1, naïfs Schéma de l’étude Traitement guidé par la réponse SMV 150 mgQD + PR PR PR Suivi Poolée(n = 521) Suivi Placebo + PR PR PR Suivi Poolée(n = 264) S0 S12 S24 S48 S72 Semaines • Traitement guidé par la réponse : ARN VHC < 25 UI/ml détectable ou indétectable à S4 et < 25 UI/ml indétectable à S12 Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1122, actualisé

  2. QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (2) RVS12des 2 études poolées RVS12 pour les patients ayant satisfait le critère de « traitement guidé par la réponse virologique » (459/521 ; 88 %) 88 100 100 p < 0,001 80 80 80 50 60 60 Proportion patients (%) Proportion patients (%) 40 40 20 20 405/459 419/521 132/264 0 0 SMV/PR SMV/PR Placebo/PR Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1122, actualisé

  3. QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (3) Réponse virologique soutenue à 12 semaines Selon IL28B Selon METAVIR 95 100 100 84 80 78 73 80 80 61 60 55 60 Proportion patients (%) 60 Proportion patients (%) 42 38 34 40 40 21 20 20 144/152 63/79 228/292 61/147 47/77 8/38 317/378 106/192 60/82 15/40 29/48 11/32 0 0 CC CT TT F0-F2 F3 F4 Selon le génotype 100 85 84 75 80 SMV/PR 58 Placebo/PR 53 52 60 47 Proportion patients (%) 43 40 20 138/165 228/267 191/254 62/131 49/84 23/44 36/83 70/133 0 G1a G1aavec Q80K G1asans Q80K G1b Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1122, actualisé

  4. NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (1) Etude multicentrique non randomisée, non contrôlée, de phase III Malades naïfs de génotype 1, 4, 5 et 6 Cirrhotiques inclus 53 S0 S12 S24 PEG-IFN + RBV + SOF n = 327 RVS12 Schéma de l'étude Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé

  5. NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (2) 54 99 % 99 % 100 91 % 90 % 80 60 Malades avec ARN VHC < LDQ* (%) 40 20 299/327 321/325 326/327 295/327 0 S2 S4 S12 Finde traitement RVS12 Réponse virologique * LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé

  6. NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (3) 55 100 % 96 % 100 90 % 89 % 80 60 RVS12 (%) 40 20 295/327 261/292 27/28 7/7 0 Population totale Génotype 1 Génotype 4 Génotypes 5, 6 RVS12 en fonction du génotype Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé

  7. NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (4) 56 Pas cirrhose Cirrhose 100 % 100 % 99 % 96 % 93 % 92 % 100 91 % 80 % 80 60 Malades avec ARN VHC < LDQ* (%) 40 20 249/273 50/54 269/271 52/54 267/267 53/53 252/273 43/54 0 S2 S4 S12/Finde traitement RVS12 * LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml RVS12 en fonction du stade de fibrose Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé

  8. FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 (1) Etude de phase III, 499 malades G2/3 naïfs 24 Schéma de l'étude S0 S12 S24 S36 SOF + RBV n = 256 RVS12 RBV : 1 000-1 200 mg/j PEG-IFN + RBV n = 243 RVS12 RBV : 800 mg/j Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé

  9. FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 (3) 26 PEG-IFN + RBV SOF + RBV 97 98 91 100 82 62 78 71 80 63 61 56 60 34 RVS12 (%) 30 40 20 68/70 52/67 58/59 44/54 10/11 8/13 102/183 110/176 89/145 99/139 13/38 11/37 0 Global Pas de cirrhose Cirrhose Global Pas de cirrhose Cirrhose Génotype 2 Génotype 3 RVS12 selon le génotype et la présence d’une cirrhose Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé

  10. FUSION : sofosbuvir + ribavirine 12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (1) Etude de phase III chez 201 malades G2/G3 en échec d’un traitement par PEG-IFN + ribavirine 27 Schéma de l'étude S0 S12 S16 S24 S28 SOF + RBV Pbo n = 103 RVS12 SOF + RBV n = 98 RVS12 Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé

  11. FUSION : sofosbuvir + ribavirine12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (3) 29 78 60 61 63 37 19 6/10 7/9 14/38 25/40 14/23 5/26 RVS selon le génotype et la présence d’une cirrhose SOF + RBV 12 semaines SOF + RBV 16 semaines 94 100 86 96 100 100 p < 0,001 62 80 80 30 60 60 RVS12 (%) 40 40 20 20 31/36 30/32 25/26 23/23 19/64 39/63 0 0 Global Pas de cirrhose Cirrhose Global Pas de cirrhose Cirrhose Génotype 2 Génotype 3 Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé

  12. S0 S12 S16 S24 S36 SOF + RBV (n = 73)* G2 RVS12 SOF + RBV (n = 250) G3 RVS12 Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3 (1) • Etude multicentrique européenne, phase III, patients G2 ou 3, SOF + RBV pendant 12 à 24 semaines VALENCE : protocole amendé • 11 patients G3 ont eu 12 semaines de traitement. Ils étaient inclus avec G2 mais pour l’efficacité, ils étaient analysés séparément Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé

  13. 88 100 97 91 87 60 29/30 2/2 30/33 7/8 87/100 27/45 Noncirrhotiquesnaïfs Cirrhotiquesnaïfs Noncirrhotiquesdéjà traités Cirrhotiquesdéjà traités Noncirrhotiquesdéjà traités Cirrhotiquesdéjà traités Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3 (2) RVS12 chez patients G2traités 12 semaines RVS12 chez patients G3traités 24 semaines 94 92 100 100 80 80 60 60 RVS12 (%) RVS12 (%) 40 40 20 20 86/92 12/13 0 0 Noncirrhotiquesnaïfs Cirrhotiquesnaïfs Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé

  14. Etude LONESTAR-2 : sofosbuvir + PEG-IFN/RBV chez les patients G2/3 déjà traités 47 patients, âge médian 56 ans, 68 % hommes, 51 % G3, 55 % cirrhose, 36 % IL28B CC, 85 % rechuteurs ou échappeurs SOF 400 mg/j + PEG-IFNα-2a 180 μg/sem. + RBV 1 000-1 200 mg/j pendant 12 semaines RVS12 selon le génotype RVS12 selon le génotype et la présence de cirrhose Sans cirrhose Cirrhose 100 96 93 89 100 100 83 83 83 80 80 60 60 RVS12 (%) RVS12 (%) 40 40 20 20 9/9 13/14 10/12 10/12 42/47 22/23 20/24 0 0 Tous G2 G3 G2 G3 Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB4, actualisé

  15. Génotype 2: SOF + RBV 12 semaines

  16. SVR12 Rates Across SOF-Based Studies HCV GT 3 Patients Noncirrhotic Cirrhotic Treatment-Experienced Treatment-Naïve 94% 92% 87% 100% 83% 83% 63% 61% 60% 80% 68% 61% SVR12 (%) 34% 60% 21% 40% 20% 25/40 10/12 86/92 57/84 89/145 10/12 87/100 3/14 13/38 12/13 14/23 27/45 0% HCV GT 3 patients treated with SOF + RBV for 24 weeks or SOF + RBV + PegIFN for 12 weeks achieved high SVR rates regardless of presence of cirrhosis or treatment experience Fusion SOF RBV 16 wk Valence SOF + RBV 24 wk LONESTAR-2 SOF + PegIFN + RBV 12 wk FISSION SOF + RBV 12 wk POSITRON SOF + RBV 12 wk VALENCE SOF + RBV 24 wk Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1878-87. Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1867-77. Lawitz E, et al. AASLD 2013. Washington, DC. Oral #LB-4.

  17. Sofosbuvir + ribavirine : patients G4 d’origine égyptienne (1) • Etude randomisée, ouverte, monocentrique. 60 patients (28 naïfs, 32 déjà traités) étaient randomisés selon 2 bras et stratifiés selon la présence de cirrhose et la réponse antérieure antivirale Schéma de l’étude S0 S12 S24 S36 S48 SOF + RBV (n = 31) RVS4 RVS12 RVS24 SOF + RBV (n = 29) RVS4 RVS12 RVS24 SOF 400 mg/j + RBV 1 000-1 200 mg/j Ruane PJ, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1090, actualisé

  18. 100 100 93 RVS4 RVS12 79 79 80 59 59 ARN-VHC indétectable 60 40 20 11/14 11/14 14/14 NA 10/17 10/17 14/15 NA 0 12 semaines SOF + RBV 24 semaines SOF + RBV 12 semaines SOF + RBV 24 semaines SOF + RBV Patients naïfs Patients déjà traités Sofosbuvir + ribavirine : patients G4 d’origine égyptienne (2) Réponse virologique NA : non applicable Ruane PJ, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1090, actualisé

  19. S0 S12 S24 S36 SOF 400 mg + RBV 400-1 200 mg (n = 40) RVS12 Sofosbuvir + ribavirine en traitement de la récidive virale C post-transplantation (1) • Etude prospective multicentrique : 40 patients (6-150 mois post-TH) • G1 (83 %), fibrose > F3 (63 %), traités antérieurement (88 %) • Non-inclus si cirrhose décompensée, traitement par corticoïdes > 5 mg/j,Child-Pugh >7, MELD > 17 • Immunosuppression : tacrolimus (70 %), ciclosporine (25 %) Schéma de l’étude Réponse virologique 100 100 100 77 50 40/40 39/39 27/35 0 Fin de traitement* RVS4** S4 *1 patient est encore sous traitement **4 patients n’ont pas atteint la visite S28 Charlton M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB2, actualisé

  20. Sofosbuvir + ribavirine en traitement de la récidive virale C post-transplantation (2) Tolérance • Pas de décès, perte de greffon ou d’épisode de rejet rapportés • Cette étude démontre l’efficacité et la bonne tolérance de la combinaison sofusbivir + ribavirine dans le traitement de la récidive virale C après transplantation hépatique Charlton M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB2, actualisé

  21. Sofosbuvir + ribavirine en pré-transplantation pour prévenir la récidive virale C post-greffe (1) • Etude prospective multicentrique (16 centres) • 61 patients ayant un CHC/cirrhose VHC • Génotype 1 (73 %), IL28B non CC (78 %), MELD médian 8 (6-14) • Traitement antérieur 46 patients (75 %) • 41 patients ont été transplantés avec un ARN VHC indétectable Schéma de l’étude S0 S12 S24-48 S36-60 12 semaines post-transplantation SOF 400 mg + RBV 1 000 -1 200 mg (n = 61) Réponse virologique ARN VHC indétectable au moment de la greffe Taux de réponse virologique (%) * 3 patients avaient un taux détectable au moment de la greffe 41/44* 25/39* Au moment de la transplantation 12 semaines post-transplantation Curry M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs 213, actualisé

  22. Sofosbuvir + ribavirine en pré-transplantation pour prévenir la récidive virale C post-greffe (2) Nombre de jours d’ARN VHC indétectable avant la transplantation Récidive vs non-récidive dans les génotypes 1-4 Pas de récidive (n = 28) Récidive (n = 10) > 30 jours d’ARN VHC indétectable • > 30 jours d’ARN VHC • indétectable • Pas de récidive : 95 • Récidive : 5,5 • p < 0,001 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 Nombre de jours d’ARN VHC indétectable avant la transplantation Curry M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs 213, actualisé

  23. Co-infection

  24. VHC/VIH: P+R+TelaprevirRéponse virologique 28/38 10/ 22 Lancet Infect Dis 2013

  25. Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (1) • Etude pilote 69 patients : • 4 semaines de PIB puis 12 semaines TVR + PR + 36 semaines PR + 24 semaines PR si ARN VHC > 15 UI/ml et < 1 000 UI/ml à S8 Suivi des patients 80 patients dépistés Exclus : 8 Retrait de consentement : 2 70 patients inclus Traitement jamais débuté : 1 69 patients traités Traitement arrêté avant S16 - EI psychiatriques : 3 - EI cutanées : 3 - EI hématologiques : 1 - Echec virologique : 1 Traitement arrêté entre S16 et S48 - EI hématologiques : 2 - Décès (hémorragie intracérébrale) : 1 - Autres EI : 4 - Echappements virologiques : 3 % arrêts pour toxicité médicamenteuse : 20,3 % Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé

  26. Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (2) Réponses virologiques (ARN indétectable) [n = 69] (%) 100 88 87 86 86 90 83 74 80 70 60 50 40 30 20 10 1,40 0 S4 S8 S12 S16 S24 S28 S48 Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé

  27. Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (3) Réponses virologiques selon les sous-groupes 100 (%) 100 90 88 86 85 84 83 83 81 79 79 78 76 80 71 60 40 20 0 TT 1b 1a CT CC F1-2 F3-4 RAL EFV Rech. ATV/r R. partielle Échap R. nulle Stade fibrose VHC génotype IL28B génotype Réponse antérieure ARV Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé

  28. VHC/VIH: P+R+BoceprevirRéponse virologique Ann Intern Med 2013

  29. 69 patients dépistés Echec inclusion : 2 Retrait consentement : 3 64 patients inclus 62 patients ont débuté le traitement par BOC après PIB Traitement arrêté avant S4 : 2- EI : 1 (insuffisance cardiaque) - Décision du patient : 1 Traitement arrêté avant S16 : 10 - EI : 3 - malaise général : 2 - Infection : 1 (EIG) Décision du patient : 7 Traitement arrêté entre S16 et S48 : 19 - EI : 5 - Neutropénie grade 4 : 1 (EIG) - Infections : 2 (EIG) - Malaise général : 1 - Pancréatite aigüe : 1 (EIG) - Echecs virologiques : 9 - Echappements virologiques : 4 (S16, S20, S36, S40) - Décision du patient : 1 Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (1) Suivi des patients • Etude pilote 64 patients : • 4 semaines de PIB puis 44 semaines BOC + PR ± 24 semaines PR si 15 < ARN VHC < 1 000 UI/ml à S8 Sous traitement à S48 : 33 patients Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé

  30. Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (2) Réponses virologiques (n = 64) (%) 70 65 64 63 61 60 56 50 44 40 30 25 20 10 2 0 S4 S6 S8 S12 S16 S24 S28 S48 Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé

  31. Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (2) Réponses virologiques selon les sous-groupes (%) 100 90 79 80 70 61 60 59 55 60 50 50 44 40 33 20 0 1a 1b F3 F4 F0-2 RAL Rech. Echap.. Autre ATV/r R nul R. partiel Stade fibrose VHC génotype Réponse antérieure ARV Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé

  32. Sofosbuvir et ribavirine chez les patients co-infectés VIH/VHC naïfs de génotype 1, 2, 3 : PHOTON 1 • Patients co-infectés naïfs de traitement G1 (n = 114), G2 (n = 26), G3 (n = 42) • ARV inclus : efavirenz, rilpirivine, IP/r, raltegravir + tenofovir/emtricitabine • Arrêt pour EI, n = 7 • EIG : 7 % • Patients sans RVS (n = 38) • Rechute (n = 37) : • 22 % G1 • 0 % G2 • 29 % G3 • Echappement par non adhérence au Trt, n = 2 • Pas de résistance Réponse virologique 100 98 96 100 88 76 80 67 60 Patients avec ARN/VHC < LLOQ (%) 40 20 103 103 87 114 22 23 23 26 30 40 28 42 0 G1 G2 G3 SOF + RBV 24 sem. SOF + RBV 12 sem. Fin de Trt RVS12 Sulkowski M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 212, actualisé

  33. S0 S12 S24 PEG-IFN + RBV 1000-1200 + SOF RVS12 VHC/VIH: P+R+Sofosbuvir • Etude monocentrique • 23 VHC+/VIH+ naifs, non cirrhotiques: 15 G1a, 4 G1b,1 G2, 2 G3, 1 G4 • ARV permis:Truvada + • Efavirenz • Atazanavir/ritonavir • Raltegravir • Darunavir/ritonavir ou • Rilpirivine

  34. VHC/VIH: P+R+SofosbuvirRéponse virologique 22/23 23/23 23/23 21/23 21/ 23

  35. VHC/VIH: P+R+SofosbuvirRVS12 génotypes 1 13/15 4/4

  36. VHC/VIH: simeprevir + PEG-IFN/RBV Etudes de phase III, randomisées, multicentriques, chez des patients G1 (n=106), naïfs, rechuteurs, répondeurs partiels ou nul 93 malades sous ARV, 12 % cirrhotiques, 82 % geno 1a, 73% non CC Schéma de l’étude Traitement guidé par la réponse SMV150 mgQD + PR PR PR Suivi Naif /rechuteur Non cirrhotique Suivi SMV150 mgQD + PR PR PR Suivi Répondeur partiel ou nul ou cirrhotique S0 S12 S24 S48 S72 Semaines • Traitement guidé par la réponse : ARN VHC < 25 UI/ml détectable ou indétectable à S4 et < 25 UI/ml indétectable à S12

  37. VHC/VIH: simeprevir + PEG-IFN/RBV SVR12 42/53 13/15 7/10 16/28

  38. VHC/VIH: simeprevir + PEG-IFN/RBV SVR12 • 54/61 (89%) traitement court: 87% RVS • RVS12: • Géno 1b 16/18 (89%) • Géno 1a 62/88 (70%); 20/30 (67%) Q80K • Metavir F0-F2: 80 % • Metavir F3-F4: 64 %

  39. 310 patients VIH/VHC, G1 Naïfs (78 %) ; rechuteurs (22 %) F4 (15 %) G1a (79 %) CD4 moyen : 537 c/mm3 Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 STARTVerso4 (1) Schéma de l’étude Faldaprevir 120 mg/j + PR PR (TGR) Bras A(n = 123) RVS12 Faldaprevir 240 mg/j + PR Faldaprevir 240 mg/j + PR PR (TGR) Bras B(n = 187) PR PR (TGR) J1 S12 S24 S48 J1, dose faldaprevir : randomisation (1:1) ou en fonction traitement ARV S12, faldaprevir 240 mg durée traitement : randomisation (1:1) 12 ou 24 semaines S24, traitement guidé par la réponse (TGR) patients avec RVP randomisée 1:1 soit arrêt traitement ou poursuite PR jusqu’à S48. Patients sans RVP continue PR jusqu’à S48.RVP : ARN VHC < 25 UI/ml S4 et indétectable à S8 Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé

  40. Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 STARTVerso4 (2) Schéma de l’étude Dose de FDV en fonction ARV PasARV Raltegravirou maraviroc Efavirenz Darunavir/rou atazanavir/r Régime ARV Randomisé Dose allouée 120 ou 240 mg/j 240 mg/j 120 mg/j Dose faldaprevir Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé

  41. Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 STARTVerso4 (3) Réponse Virologique Soutenue (RVS4) (RVS4) Sous-groupes • Cirrhose : 34/45 (76 %) • Pas cirrhose : 194/261 (74 %) • Naïfs : 169/239 (71 %) • Rechuteurs : 60/69 (87 %) • G1a : 178/242 (74 %) • G1b : 51/66 (77 %) • IL28B CC : 89/100 (89 %) • CT/TT : 135/202 (67 %) 100 84 79 76 80 72 74 60 Proportion de patients avec RVS4 (%) 40 20 Tolérance 89/123 66/84 72/86 140/185 229/308 0 • EIG : 10 %, 1 décès • Nausées : 37 %, diarrhée : 27 % • Hyper bilirubinémie : 19 % FDV 120 mg24 sem. FDV 240 mg12 sem. FDV 240 mg24 sem. FDV 240 mgTotal Total Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé

  42. The different family of DAAs Prochaines étapes dans le développement clinique Nuc NS5b inhibitor Protease inhibitor NonNuc NS5b inhibitor NS5a inhibitor

  43. The idealinterferon-free treatment Fair price Easy to take Few pills, QD High potency SVR ≥ 90 %(Cirrhotics,Null responders) Few drug-drug interactions Easy to use Short duration, withoutstoppingrules Pan –genotypic Safe

  44. Etude COSMOS : sofosbuvir/simeprevir + RBVchez les patients G1 naïfs et répondeurs nuls (1) Schéma de l’étude • Cohorte 1 : 80 patients répondeurs nuls (METAVIR F0-F2) • Cohorte 2 : 87 patients naïfs et répondeurs nuls (METAVIR F3-F4) S0 S4 S12 S24 S36 S48 SMV + SOF + RBV Suivi Bras 1 SMV + SOF Suivi Bras 2 Randomisation 2:1:2:1 SMV + SOF+ RBV Suivi Bras 3 SMV + SOF Suivi Bras 4 SMV 150 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV 1 000-1 200 mg/j Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB3, actualisé

  45. Etude COSMOS : sofosbuvir/simeprevir + RBVchez les patients G1 naïfs et répondeurs nuls (2) RVS12 pour cohorte 1 • Cohorte 1 (n = 80) : répondeurs nuls avec METAVIR F0-F2 • 78 % G1a ; 50 % Q80K • 6 % IL28B CC • 59 % F2 • RVS12 pour G1a/Q80K : 89 % • Parmi les patients sans RVS (n = 8) • 3 rechutes : tous G1a/Q80K • 4 arrêts prématurés • 1 décès mais RVS4 obtenue (%) 96,3 100 93,3 92,9 79,2 75 50 25 13/14 26/27 14/15 19/24 26/27 13/14 19/24 14/15 0 SMV/SOF/RBV SMV/SOF 12 sem. 24 sem. Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB3, actualisé

  46. Etude COSMOS : sofosbuvir/simeprevir + RBVchez les patients G1 naïfs et répondeurs nuls (3) RVS4 pour cohorte 2 • Cohorte 2 (n = 87) : sujets naïfs et répondeurs nuls avec METAVIR F3-F4 • 78 % G1A, 40 % Q80K • 47 % cirrhose • 54 % répondeurs nuls • RVS 4 pour les groupes traités12 semaines seulement • Cirrhotiques : 91 % 100 100 100 93,3 (%) 100 75 50 25 Naïfs Répondeurs nuls 7/7 7/7 12/12 14/15 0 SMV/SOF12 sem. SMV/SOF + RBV12 sem. Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB3, actualisé

  47. Etude ELECTRON : sofosbuvir (SOF)/ledipasvir (LDV) + ribavirine chez les patients G1 (1) • Etude de phase II évaluant une dose fixe SOF/LDV + ribavirine chez les patients G1 naïfs ou déjà traités Schéma de l’étude S0 S6 S12 G1déjàtraités F4 SOF/LDV (n = 10) Randomisation SOF/LDV + RBV (n = 10) F3/F4 SOF/LDV + RBV (n = 25) RVS12 Randomisation SOF/LDV + GS-9669 (n = 25) G1 naïfs F0/F1/F2 SOF/LDV + RBV (n = 25) Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2013, Abs. 73, actualisé

  48. Etude ELECTRON : sofosbuvir (SOF)/ledipasvir (LDV) + ribavirine chez les patients G1 (2) RVS12 chez les patients G1 déjà traitésavec fibrose extensive/cirrhose 100 100 100 100 100 80 80 70 60 60 RVS12 (%) RVS12 (%) 40 40 20 20 7/10 9/9 25/25 26/26 0 0 SOF/LDV SOF/LDV+ RBV SOF/LDV+ RBV SOF/LDV+ GS-9669 Durée (sem.) 12 12 12 12 F4 seul F3/F4 Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2013, Abs. 73, actualisé

  49. Etude ELECTRON : sofosbuvir (SOF)/ledipasvir (LDV) + ribavirine chez les patients G1 (3) RVS12 chez les patients G1 naïfs non cirrhotiques 100 100 100 80 68 60 RVS12 (%) 40 20 25/25 21/21 0 SOF + LDV+ RBV SOF/LDV+ RBV SOF/LDV+ RBV Durée (sem.) 12 8 6 Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2013, Abs. 73, actualisé

  50. Sofosbuvir + ledipasvir + ribavirine chez les patients de génotype 1 : LONESTAR Réponse virologique soutenue RVS12 • Patients GT1 naïfs de traitementnon cirrhotiques (n = 60) • SOF/LDV + RBV 8 semaines ou SOF/LDV 12 semaines • Patients non répondeurs à trithérapie avec IP, (n = 40) • Cirrhose, n = 22 • SOF/LDV + RBV pendant 12 semaines • Sans RVS (n = 3) • Perdu de vue (n = 1) • Rechute virale (n = 2) • Pt naïf, traité 8 semaines • Pt cirrhose en échec de trithérapie avec IP sans RBV • Pt naïf a été retraité • Aucun arrêt de traitement dû à EI 100 100 95 95 95 100 80 60 40 20 19/20 21/21 18/19 18/19 21/21 0 - + - - + RBV 8 8 12 12 12 Durée deTrt (sem.) Naïf de traitement IP échec (50 % cirrhose) Lawitz E ,Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 215/1844, actualisés

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