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Antibiotici

Antibiotici. Antibiotico è un composto ad uso terapeutico che esercita un’azione letale nei confronti dei microorganismi patogeni, ma spesso presenta un notevole impatto ecologico. Introduzione agli agenti antibatterici. Prospetto storico

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Presentation Transcript

  1. Antibiotici Antibiotico è un composto ad uso terapeutico che esercita un’azione letale nei confronti dei microorganismi patogeni, ma spesso presenta un notevole impatto ecologico

  2. Introduzione agli agenti antibatterici Prospetto storico prima del 1935: trattamento delle infezioni senza speranza • 1900 P.Ehrlich concetto di tossicità selettiva • 1929 Fleming penicillina (P.notatum) G+ (beta-lattamici) • 1935 Domagk dimostra attività antibatterica di prontosil • 1936 Trofouel il principio attivo di prontosil è la sulfanilamide • 1940 Florey primo uso terapeutico della penicillina • 1944 Waksman Streptomicina G- (aminoglicosidi) • 1947 Cloramfenicolo ampio spettro • 1948 Clorotetraciclina ampio spettro • 1952 Eritromicina G+ (macrolidi) • 1956 introduzione della vancomicina per pen-R SA • 1962 Acido nalidixico G- (chinoloni) • 1970 oxazolidinoni

  3. Attività antibatterica • Battericidi (AG, β-latt.,Q/FQ, bacitracina, isoniazide, metronidazolo,RIF, Vanco) • Batteriostatici (macrolidi, sulfa, trim, tet, clinda., Ch, entambutolo, novobiocina, nitrofur) Divisione importante ma non assoluta: Ch batteriostatico vs. bastoncini G- Ch battericida vs. pneumococchi Fq battericidi in aerobiosi Batteriostatici in anaerobiosi

  4. Bacteriostatic and bacteriocidal time-kill curves for 3 antibiotics added to a liquid culture of E. coli, maintained shaken for 24 h

  5. Attività antibatterica Battericidi • preferiti nei pz. Immunocompromessi • per infezioni gravi • Concentrazione-dipendenti: il tasso di killing aumenta aumentando la concentrazione. Es. fluorochinoloni e aminoglicosidi • Tempo-dipendenti: aumentando la conc. non aumenta il killing, ma devo mantenere conc.>MIC per tempo + prolungato. Es. beta-lattamici, vancomicina

  6. Antibiotici tempo dipendenti penicilline cefalosporine macrolidi* glicopeptidi sulfamidici Lincosamidi * alcuni possono avere anche azione concentrazione dipendente E’ essenziale mantenere per periodi lunghi concentrazioni di antibiotico superiori alla MIC (lungo tempo di contatto Antibiotici concentrazione dipendenti chinoloni aminoglicosidi E’ essenziale che l’antibiotico raggiunga elevate concentrazioni nel sito di infezione per eradicare il patogeno (>10XMIC). Effetto letale degli antibiotici Craig, 1998; Scaglione 2000.

  7. Meccanismo d’azione degli aminoglicosidi (fluorochinoloni) • Di conseguenza l’impiego dell’antibiotico in terapia alla concentrazione di almeno 10XMIC per conseguire effetti battericidi sul più alto numero di patogeni e impedire l’insorgenza di microorganismi resistenti. • Somministrazione intervallata in modo da non cadere nel periodo di induzione • Per questi antibiotici si raccomanda la monosomministrazione giornaliera. Craig, 1995; Drusano, 1995; Blaser 1996, Freeman et al., 1997.

  8. Antibiotici(Altri aspetti) Diffondono passivamente in funzione della concentrazione Dipende: costante di dissociazione (pKa) e lipofilia (solubilità nei lipidi) pH che circonda un tessuto (molecole molto cariche hanno difficoltà ad attraversare le membrane) Tetracicline, eritromicina e chinoloni sono lipofilici e attraversano più facilmente rispetto a composti solubili in acqua come i β-lattamici, aminoglicosidi e vancomicina

  9. Antibiotici La diffusione attraverso l’endotelio deicapillari è più facile per cloramfenicolo, metronidazolo e rifampicina Più difficoltosa appare per i β-lattamici e aminoglicosidi Mentre chinoloni, tetracicline e trimetoprim diffondono con facilità intermedia

  10. AntibioticiPenetrazione all’interno delle cellule Del tutto trascurabile (scarsa penetrazione): β-lattamici, Aminoglicosidi Elevata concentrazione (alcuni tendono a raggiungere concentrazioni 100 volte maggiori rispetto al plasma Macrolidi (Clindamicina, azitromicina, claritromicina, eritromicina) Tetracicline: Chinoloni: alcuni (rufloxacina) si concentrano a dosi elevate In breve, per i patogeni intracellulari sono più adatti gli antibiotici lipofilici

  11. PROPRIETA’ DI UN ANTIBIOTICO(Ideali) • Tossicità selettiva • Idrosolubile – Attivo al pH fisiologico • Non allergico • Scarsa propensione selezione R • Somministrabile alte dosi senza effetti collaterali indesiderabili • Battericida meglio di batteriostatico • Livelli stabili e battericidi • L’attività non compromessa da siero o pus

  12. Per un’efficace azione antibiotica e per ridurre l’incidenza di gravi infezioni secondarie è opportuno attenersi alle seguenti norme 1) Prescrizione di antibiotici solo quando i reperti clinici ne indicano chiaramente l’impiego. L’uso profilattico degli antibiotici va fortemente limitato. 2) Uso di antibiotici efficaci contro l’agente infettivo aventi il più ristretto spettro di attività antibatterica. 3) Somministrazione e dosaggio appropriati, mai in eccesso rispetto a quanto richiesto dalla situazione clinica. 4) Cessazione della terapia non appena ciò sia clinicamente consentito.

  13. 5) Esami colturali in corso di terapia per dimostrare il possibile sviluppo di sovrainfezioni. 6) Impiego di un battericida piuttosto che che di un batteriostatico quando ciò sia possibile. 7) Uso di un agente ben assorbibile, che raggiunga rapidamente livelli ematici efficaci e resti a lungo attivo. 8) Uso di un antibiotico che non induca rapidamente ipersensibilità o consenta l’insorgenza di resistenza batterica.

  14. Bersaglio degli antibiotici (in uso) Sintesi di parete Sintesi proteica Traduzione Traslocazione e/o allungamento peptide Trascrizione Sintesi acidi nucleici Funzionalità di membrana Metabolismo Bersaglio non noto

  15. Nuovi bersagli Sintesi acidi grassi(fab, fatty acid biosynthesis) ATPasi for functional DNA gyrB PDF, peptidil deformilasi Sintesi acidi teicoici (WTA,wall teicoic acid) Inibizione riboswitch Sintesi lipopolisaccaride, LpxC Subunita b DNA girasi (topoisomerasi II) Ossidazione Inibizione pompa efflusso Cell division (Fts)

  16. Sintesi di parete β-lattamici Penicilline, Cefalosporine, Carbapenemici, Monobattamici, (inibitori suicidi, incluso non β-lattamici) Glicopeptidi Vancomicina, Teicoplanina, Dalbavancin, Oritavancin, Telavancin Altri Fosfomicina, Cicloserina, Bacitracina (topico)

  17. Sintesi proteica Traduzione Aminoglicosidi Traslocazione e/o allungamento peptide macrolidi, ketolidi, oxazolidinoni, lincosamidi, streptogramine tetracicline, cloramfenicolo, ac. fusidico, pleuromutiline

  18. Sintesi acidi nucleici Trascrizione sintesi RNA: rifampicina, rifapentina, rifabutina, rifaximina (topico) tiacumicine sintesi tRNA, Mupirocina: Metabolismo del cromosoma sintesi DNA Chinoloni Fluorochioloni

  19. Altri bersagli Funzionalità di membrana Polimixine Lipopeptidi Metabolismo Sulfamidici-Trimetoprim

  20. Bersaglio intracellulare non totalmente noto Antibiotici peptidici (bersaglio variabile) Nitrofurani*, furadantin Imidazoli*, nitroimidazolo *Il composto è metabolizzato e il prodotto interferisce con sintesi essenziali

  21. Antibiotici ad uso specifico • Mycobacterium tuberculosis • Clostridium difficile

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