KHDAK’li bir Türk popülasyonunda HSP90AA1, HSP90AB1 and HSP90B1 gen varyantlarının önemi

1. KHDAK’libirTürkpopülasyonundaHSP90AA1, HSP90AB1 and HSP90B1 gen varyantlarınınönemi Ender Coşkunpınar, NergizAkkaya, Pınar Yıldız, Yasemin M. Oltulu, Engin Aynacı, Turgay İsbir, İlhan Yaylım Dr. Ender COŞKUNPINAR İstanbul Ünv. İstanbul Tıp Fak. İç Hast. AD, Tıbbi Genetik BD

2. HİPOTEZ VE GİRİŞ • KHDAK • HeatShockProteins (Isı şoku proteinleri) • Metodoloji • Bulgular • Sonuç ve Tartışma Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

3. Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

4. KHDAK • WHO 1981 • WHO 2004 • Akciğer kanserlerinin büyük bir çoğunluğu epitel hücrelerinden köken alır. • Akciğer karsinomlarının iki ana grubu : 1)KHDAK (%83,4) 2)KHAK  (%16,8) • KHDAK’li hastaların çoğu tanı anında ileri evre hastalığa sahip olup uzun dönem sağkalım oranları kötüdür. • Genel olarak KHDAK’li hastaların 5 yıllık sağkalım oranı sadece %14’tür. Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

5. Evreleme ve Prognoz • Uzunsürelisağkalımmolekülerbiyoloji • Yenievrelemesistemleriprognostikfaktörler • Tümörsupresörgenler, • Hücredöngüsü, progresyonveapopitozyolaklarındaki protein ekspresyonseviyeleri, • Ekstraselülermatriksproteinazlarıveinhibitörlerininifadeleri, • Proto-onkogenlerinmutasyonları, • Genomdüzensizliğinindeğerlendirilmesi Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

6. HSP Şaperon molekülleri origami ustaları gibi proteinlere 3 boyutlu şekillerini verirler. Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

7. HeatShockProteins (Isı Şoku proteinleri) • HSP90 proteini tüm canlılarda ifadelenen, iyi derecede korunmuş, 90 kD ağırlığında bir moleküler şaperondur. • HSP90 ifadelenmesi ısı şoku, anormal pH gibi stres koşullarında artar. • Kanser hücrelerinde normal hücrelerde bulunduğunun 2-10 katı kadar ifadelenir. • Sadece yüksek ısı değil birçok çevresel etkene karşı da sentezlenir. • HSP: • otoimmun hastalıklar, • enfeksiyöz hastalıklar, • kalp hastalıkları gibi birçok patolojik durumda rol oynarlar. Kanser gelişimindeki etki mekanizmaları: • apoptoz, • hücre yaşlanması gibi anti kanser mekanizmaların baskılanması, • immun sistem aktivasyonu • metastatik genlerin ekspresyonlarının hızlandırılması Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

8. Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

9. HeatShockProteins (Isı Şoku proteinleri) • Son dönemdeki genetik analizler HSP90’ın hücresel taşıma, hücre döngüsü ve hücre bölünmesinde de rolü olduğunu göstermiştir. • HSP90 bir düzineden fazla bilinen kofaktörüyle protein kompleks ağının merkezindedir. • HSP’lerin yönettiği esas değişim olan büyüme sinyalindeki yeterlilik durumu HSP90 tarafından yürütülür. • Birçok reseptörün kırılgan yapısında, protein kinazlar ve hücre büyümesi yolağındaki transkripsiyon faktörlerinin kararlı hale getirilmesinde bu moleküler şaperon vazgeçilmezdir. Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

10. HSP’nin kanser tedavisindeki rolü HSP’ninapoptozuinhibe etmesi HSP inhibitörleri kansere özgü proteinleri hedef alması ve otonom büyümeyi inhibe etmesi nedeni ile kanser tedavisinde önemli bir yer tutmaktadır. Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

11. HSP90A: • Günümüzde en iyi bilinen özelliği tümörogenez ile olan ilişkisidir. • Hücrelerin iletişimi ve normal morfolojik yapılarının korunmasında önemli rolleri vardır. • “Epidermal growth factor” (EGF) reseptör sinyal iletimi ve Akt sinyal yolu gibi muhtelif sinyal yolları ile apopitotik yollarda görev alır ve steroid hormon reseptörlerinin düzenlenmesinde rol oynar . Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

12. HSP’leri, pek çok kanser türünde artış gösterir. • Yapılan araştırmalarla kanser ve HSP arasındaki ilişki hücresel düzeyde ortaya koyulmaya çalışılmaktadır. • HSP’nin kanser gelişim sürecine katkıda bulunduğu mekanizmalar; • hücre siklusunun kısalması, • apoptozuninhibe edilmesi, • mutant genlerin stabilizasyonunu sağlanması • immun sistemin indüklenmesi • HSP’lerinin bu etkileri göz önünde bulundurularak geliştirilen ve HSP inhibitörleri kanser hastalarının tümör materyallerinden ya da kanser hücre kültürlerinden elde edilen rekombinant aşılar da bir tedavi seçeneği olarak görülmektedir. Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

13. MATERYAL & METOD MATERYAL Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi EAH, 3. Klinik İstanbul Üniversitesi, DETAE Moleküler Tıp AD 103 hasta 106 kontrol (89 E, 8 K) (70 E, 27 K) METOD • PERİFERİK KAN ALIMI • DNA EKSTRAKSİYONU • RT PCR ÇALIŞMASI • GENOTİPLEME • DATA ANALİZİ • YAYIMA HAZIRLIK Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

14. Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

15. KHDAK vekontrolgruplarınaait HSP90AA1 genotipvealleldağılımları KHDAK vekontrolgruplarınaait HSP90AB1 genotipvealleldağılımları KHDAK vekontrolgruplarınaait HSP90B1 genotipvealleldağılımları Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

16. BULGULAR Tablo 1: KHDAK hastaları içerisinde HSP90AA1 genotiplerinin evrelere göre dağılımı Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

17. BULGULAR Tablo2: KHDAK hastalarıiçerisinde HSP90AB1 genotiplerininevreleregöredağılımı Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

18. BULGULAR Tablo 3: KHDAK hastaları içerisinde HSP90B1 genotiplerinin evrelere göre dağılımı Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

19. BULGULAR Tablo5: İleriveerkenevrehastalarında HSP90AB1 geninde A allelitaşımadurumununkarşılaştırılması Tablo4: Uzak met.agöre HSP90AB1 GA Genotipininkarşılaştırılması İlerievre (3. ve 4.) veerken (1. ve 2.) evreHSP90AB1 geniiçin A allelitaşımadurumuilerievrelerde, erkenevreleregöre(*p:0,018 OR:1,786 %95 CI 1,022- 3,120) Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

20. BULGULAR Tablo6: HSP90AA1, HSP90AB1 ve HSP90B1 genpolimorfizmlerine aithaplotip analizi KHDAK riski açısından HSP90AA1, HSP90AB1 VE HSP90B1 genlerinde araştırdığımız varyasyonlara ait Haplotip analizi sonucunda, Haplotip-1 (CGA), Haplotip-3 (TCA)Haplotip-5 (TCG) KHDAK hasta grubunda kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

21. SONUÇ • Başlangıçta HSP’lerinin kanser tedavisi için hedef alınması pek mümkün görünmüyordu. • Yakın zamanlarda HSP90’ın ATPazdomainininantikanser tedavisinde kullanılan oldukça etkili bir hedef olduğu tespit edildi. • HSP90’ı hedef alan ilaçların özellikle kanser hücrelerini etkilediği görüldü. • HSP90 inhibitörü normal hücreleri koruyucu özellik gösteriyordu. • Bu inhibitörler kanserin özgün proteinlerini hedef almaları ve kanserin otonom büyümesini inhibe etmesi dolayısı ile kanser tedavisinde ümit verici gözükmektedirler. Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

22. SONUÇ • Literatürdeküçükhücrelidışıakciğerkanserinde HSP90AA1, HSP90AB1 ve HSP90B1 genlerindeUrban vearkadaşlarınınyaptığı, 26 Kafkas, 27 Afro-Amerikan, 13 Japon, 10 Meksikalı, 7 UzakdoğuAsyalıve 18 Çinlidenoluşantoplam 101 kişilikbirçalışmagurubuile HSP90 alfave beta formlarınındeğerlendirildiğibirçalışmada hem HSP90AA1 (rs4947C/T) hem de HSP90AB1 (rs13296A/G) bölgeleriincelenmiş, hepsinde de mutant allelgentopitaşımasıklığınınileri evre hastalarda artmış olduğu tespit edilmiştir. • Bu açıdançalışmamızTürkpopulasyonunda HSP90 gen varyantlarınınaraştırılmasıaçısından ilk çalışmadır. Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

23. SONUÇ • Son zamanlardaki çalışmalarda HSP90’ın invazyonda anahtar role sahip olan MMP-2’ye bağlanma yolu ile metastazın invazyon aşamasında önemli ekstraselüler role sahip olduğu gösterilmiştir. • Şimdilik bu büyük ailenin çok küçük bir kısmı tedavi için hedeflenebilmektedir. • Farklı HSP’ler için de özgül ilaçların geliştirilmesinin hücredeki farklı mekanizmaları etkileyerek kanser tedavisinde umut verici olabileceğini düşünmekteyiz. Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

24. Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014

25. Teşekkürler. Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014