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EGFR-TKI 耐药后治疗策略

EGFR-TKI 耐药后治疗策略. 靶向药物的耐药 : 一个严峻的临床问题. 理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更加有效的治疗策略. 原发性耐药 使用 EGFR-TKI 后未曾出现过临床获益 7-13% EGFR 基因敏感突变 NSCLC 患者一线 TKI 治疗无获益. EGFR-TKI 耐药机制 EGFR-TKI 原发性耐药机制. 肺腺癌驱动基因. “ 驱动基因 ” 不断完善中 , 近一年又发现了 ROS1, RET 融合基因.

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EGFR-TKI 耐药后治疗策略

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Presentation Transcript

  1. EGFR-TKI耐药后治疗策略

  2. 靶向药物的耐药: 一个严峻的临床问题 理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更加有效的治疗策略

  3. 原发性耐药 • 使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益 • 7-13% EGFR基因敏感突变NSCLC患者一线TKI治疗无获益 EGFR-TKI耐药机制EGFR-TKI原发性耐药机制

  4. 肺腺癌驱动基因 “驱动基因” 不断完善中, 近一年又发现了ROS1,RET 融合基因 Massachusetts General Hospital, data on file Mitsudomi et al

  5. 鳞癌也揭开了神秘的面纱NSCLC基因表型 -西方肺鳞癌 Paul K. PaikJ Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7505)

  6. 初治患者需要进行EGFR突变检测 IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略 ——《原发性肺癌诊疗规范(2011年版)》 NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.

  7. 继发性耐药 • 接受EGFR-TKI治疗后曾经出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）而后又恶化 • 将发生于所有EGFR基因敏感突变且TKI初始治疗有效的NSCLC患者 EGFR-TKI耐药机制EGFR-TKI原发性耐药机制 EGFR-TKI获得性耐药机制

  8. 癌基因依赖性： 继发位点突变 (剪切异构体) 克唑替尼 癌基因依赖性： 基因扩增 突变 ALK扩增 增大肿瘤的 再次活检 生长与存活 信号 耐药肿瘤的 分子学分析 癌基因非依赖性： 旁路追踪 (激酶、 生长因子) 治疗进展型 疾病的策略 克唑替尼 治疗增大 肿瘤 激酶抑制剂获得性耐药的机制 Modified from Lovly & Pao 2012. Sequist, ASCO 2012

  9. EGFR-TKI获得性耐药后的治疗

  10. EGFR-TKI联合化疗 第三代EGFR-TKI 第二代EGFR-TKI联合西妥昔单抗 如何处理EGFR突变型NSCLC的获得性耐药 EGFR-TKI 化疗 第二代EGFR-TKI联合 cMET抑制剂 第二代EGFR- TKI联合 HDAC抑制剂 第二代EGFR- TKI 联合IFGF1R抑制剂 Pao et al. 2010.

  11. 耐药后的治疗选择 • 化疗 • 再次尝试TKI • 新靶点药物

  12. 耐药后的治疗选择 • 化疗 • 再次尝试TKI • 新靶点药物

  13. EGFR 一线IRESSA治疗后二线化疗缓解率 一线 二线 二线 一线 总体缓解率(%) Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.

  14. 100 80 60 40 总生存 (%) 中位 OS 27.7个月 25.9个月 EGFR-TKI+/铂类+ (n=186) EGFR-TKI+/铂类- (n=40) 20 P=0.462 0 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 自随机入组时间 (天) 哪种化疗更好？ NEJ002：EGFR-TKI与铂类对OS的影响 Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.

  15. 100 EGFR-TKI+/铂类+ 培美曲赛/多西他赛 (n=81) 80 60 EGFR-TKI+/铂类 无培美曲赛/多西他赛 (n=105) 总生存 (%) 40 中位OS 35.8个月vs. 23.4个月 P<0.001 20 0 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 自随机入组时间 (天) NEJ002：其他标准药物对OS的影响 Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.

  16. 耐药后的治疗选择 • 化疗 • 再次尝试TKI • 新靶点药物

  17. EGFR-TKI EGFR-TKI P D P D C T P D EGFR-TKI (原药or换药) EGFR-TKI (原药or换药) TKI Re-challenge 两种模式

  18. 再次EGFR-TKI的研究汇总 Grossi F. 2007 ASCO; Lee DH. Ann Oncol 2008; Cho BC. J Clin Oncol 2007; Asahina H. Oncology 2010; Watanabe S. BMC Cancer 2011; Tomizawa Y. Lung Cancer 2010; Sim SH. Lung Cancer 2009; Hata A. Lung Cancer 2011; 安同彤. 中国肺癌杂志 2011; 张子瑾. 中国医学科学院学报 2010

  19. 以往EGFR-TKI获益者再次使用TKI更有效 以往吉非替尼疗效 Cho BC, et al. J Clin Oncol 2007

  20. 再次TKI治疗前有化疗 (n=32) 全组 (n=125) 患者 (%) 再次使用EGFR-TKI前接受过化疗者疗效更好 Hata A, et al. Lung Cancer 2011

  21. 根据来自上海市胸科医院的数据，评估吉非替尼治疗失败后使用厄洛替尼治疗的可行性根据来自上海市胸科医院的数据，评估吉非替尼治疗失败后使用厄洛替尼治疗的可行性 Chinese Medical Journal 2011

  22. 吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较 1.0 再次给药前无治疗 再次给药前有治疗 0.8 0.6 生存率 0.4 0.2 0 5 10 15 20 时间 (月) (8.5m vs. 4.2m, P=0.146) Chinese Medical Journal 2011

  23. 耐药后的治疗选择 • 化疗 • 再次尝试TKI • 新靶点药物

  24. EGFR-TKI获得性耐药的基因表现 Lecia V. Sequist et al.Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);

  25. 针对耐药靶点的治疗策略

  26. T790M (50-60%) HER1 EGFR RAS RAF SOS 逃亡通路 K K PI3-K pY pY IGFR GRB2 MEK HER3 pY STAT PTEN AKT MAPK HGF/ cMET (20%) 基因转录 细胞周期进展 G2 M S G1 增殖/ 成熟 转移 存活/ 凋亡 血管生成 EGFR突变患者 EGFR-TKI获得性耐药的主要机制

  27. EGFR获得性耐药治疗：针对T790M • 不可逆抑制EGFR • BIBW 2992 (Afatinib) • PF299804 • HKI-271, etc • 联合EGFR-TKI与EGFR-单抗

  28. 不可逆的TKI (泛HER抑制剂) Neratinib (HKI-272) 治疗TKI耐药患者：RR 2%，PFS 15周 (Sequist, JCO 2010) 阿法替尼 (BIBW-2992) 治疗TKI耐药患者：RR 7%，PFS ~13周 (Miller, Lan Onc 2012) Dacomitinib (PF-299804) 治疗TKI耐药患者：RR 7% (Janne ASCO 2009)

  29. 阿法替尼+ 西妥昔单抗：II期临床研究 IIIB/IV期肺腺癌 接受厄洛替尼>3个月 RECIST评价：厄洛替尼治疗后PR或CR的患者或EGFR外显子19或21突变 EGFR突变与MET扩增的患者PD后病灶活检 阿法替尼40mg PO 每日并联合西妥昔单抗 每2周静脉用药 (I期临床研究的剂量) 停止厄洛替尼治疗2周 接受阿法替尼 40mg/d PO，治疗2周 厄洛替尼治疗后 疾病进展(RECIST) Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.

  30. 70 60 T790M+ T790M- 无突变 无价值 50 40 30 20 10 0 -10 自基线减小的最大比例 (%) -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 -100 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 阿法替尼/西妥昔单抗 Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.

  31. 吉非替尼 对照 (%) 吉非替尼浓度 对照 吉非替尼 通过MET扩增引起的TKI耐药 Engelman et al. Science 2007; 316:1040.

  32. MET抑制剂的临床研究 ARQ-197：特异性MET抑制剂 厄洛替尼+/-ARQ-197治疗既往未接受TKI治疗患者的随机II期研究显示联合组有PFS获益，但研究设计并不非针对EGFR突变或EGFR TKI获得性耐药 (Sequist, JCO 2011) Met-mab，抗MET的单组单克隆抗体 厄洛替尼+/-Met-Mab治疗既往未接受TKI治疗患者的随机II期研究显示联合组有PFS获益，但研究设计并不非针对EGFR突变或EGFR TKI获得性耐药 (Spigel, ASCO 2011) XL-184：抑制MET+RET+VEGF的TKI 厄洛替尼+/-XL-184治疗TKI耐药患者的随机II期研究已经完成，但尚未报告 克唑替尼：抑制ALK，也抑制MET(和ROS!) 克唑替尼治疗MET扩增患者有效，但尚不清楚其对TKI耐药的EGFR突变且MET扩增患者的疗效

  33. 克服EGFR TKI耐药的治疗策略（进行中的研究）

  34. 总结-临床实践 • 指南中指出一线选择了EGFR-TKI，进展后可选择含铂两药方案化疗 • 其他? …… • 停止吉非替尼，开始化疗 • 化疗后再次尝试吉非替尼治疗？ • 继续吉非替尼治疗，加用化疗? • 停止吉非替尼治疗，开始其他试验性靶向治疗?

  35. 谢谢

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