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癌症的个体化治疗： 现实还是梦境？

癌症的个体化治疗： 现实还是梦境？. 吴一龙 广东省肺癌研究所 广东省人民医院 广东省医学科学院 2010.05.21 上海. 2010. Sir William Osler (1849-1919). 1892 年的医学实践. 1892 年的医学实践. “ 假如个体之间没有如此大的不同，医学就是科学而不是艺术”. 目前的临床实践 – 问题多多. 选择和不选择. Lung adeno EGFR M+ ： 44.1% (113/256) * Non-smoker M+ ：

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癌症的个体化治疗： 现实还是梦境？

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Presentation Transcript

  1. 癌症的个体化治疗： 现实还是梦境？ 吴一龙 广东省肺癌研究所 广东省人民医院 广东省医学科学院 2010.05.21 上海

  2. 2010 Sir William Osler (1849-1919) 1892 年的医学实践 1892 年的医学实践 “假如个体之间没有如此大的不同，医学就是科学而不是艺术”

  3. 目前的临床实践 – 问题多多

  4. 选择和不选择

  5. Lung adeno EGFR M+： 44.1% (113/256) * Non-smoker M+： 43.3% (84/194) * Female M+： 42.7% (76/178) * Lung non-adeno EGFR M+ ： 8.9% (18/202) Smoker M+： 15.3% (37/242) Male M+： 22.8% (76/334) Wu et al, JTO 2007; 5: 430 EGFR mutation IPD meta-analysis in Chinese NSCLC * P<0.00001

  6. SNP 作为Iressa疗效的预测因子 Intron1 allele≤16 MST：20月 >16 MST：11月 P=0.039

  7. TKI耐药的生物标志物 原发耐药： Exon 21突变 &T790M突变同时存在 ， 疾病稳定 55 天 原发耐药： Exon 19缺失& MET扩增同时存在，30 天进展 获得性耐药： Exon 19缺失，PR，进展后血清检测发现T790M 突变

  8. TKI之原发耐药 c-MET was amplified in 3.8% (2/53) of 25 the TKI-naïve NSCLC Chen HJ, Wu YL,Pathol. Oncol. Res.2009 吴一龙,unpublished data

  9. 下游信号 kRas PTEN PI3K/Akt 未知 皮疹 预测EGFRTKI治疗效果 • 靶点基础 • EGFR表达 • EGFR 基因扩增 • EGFR 突变（敏感和耐药） • 和其他信号通路的相互作用 • Her3 • c-Met

  10. EGFR TKI治疗的选择

  11. Comparison of PFS by mutation status within treatment arms Mok, Wu,Thomprast et al. NEJM, 2009 Gefitinib EGFR M+ (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85) 1.0 Probabilityof PFS Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p<0.0001No. events M+ = 97 (73.5%)No. events M- = 88 (96.7%) Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103No. events M+ = 111 (86.0%)No. events M- = 70 (82.4%) 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 4 8 12 16 20 24 Time from randomisation (months) Hazard ratio <1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- group

  12. 开启NSCLC分子分类的大门： 我们现在必须考虑，非小细胞肺癌至少有两种类型：EGFR突变和EGFR野生型… Richard L Schilsky, ASCO主席

  13. NSCLC的分子靶向治疗Phase III期临床试验的资料 未决 无效 有效 • EGFR-TKIs • - Erlotinib /Gefitinib* • in 2nd-3rd line • (FDA/EMEA approval) • * Only for Asiatic Countries • Anti-EGFR-mABs • - Cetuximab in 1st-line EGRF + (+ CT P-based) • Anti-VEGF-mABs • - Bevacizumab in 1st-line non Squamous (+ CT P-based) • (FDA/EMEA approval) • MMP-Is • FT-Is • PKC-Is • HDA-Is • HER2 moabs • COX-2 Is • P53 Gene Th. • SORAFENIB • VEGF Trap • IGF-1R • Multiple TK Is • -Vandetanib • -Sunitinib • Proteasome Is • HDAC • mTOR Is EGFR: epidermal growth factor receptor; TKI: tyrosine kinase inhibitor VEGF: vascular epidermal growth factor

  14. EML4-ALK基因融合预测ALK受体激酶抑制剂的疗效

  15. 中国的EML4-ALK发生率 总发现率： 12/105（11.4%） 腺癌：10/62 （16.1%） 鳞癌： 2/29 （0.7%） Wu，Zhang et al. 2009

  16. CHMP：against Erbitux in Advanced NSCLC 第3只眼看肺癌 非选择的时代已经过去？

  17. 肺癌的传统分类观点 鳞癌 腺癌 大细胞 小细胞 小细胞肺癌 (SCLC) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 腺癌 鳞癌 大细胞癌

  18. 1987: 肺腺癌中的KRAS突变 鳞癌 腺癌 大细胞 不清楚 小细胞 肺癌的传统分类 KRAS 肺腺癌的分子分类

  19. 2004: 发现EGFR 突变 鳞癌 腺癌 大细胞 小细胞 肺癌的传统分类 EGFR KRAS 不清楚 肺腺癌的分子分类

  20. 2009: 肺腺癌的分子亚型 鳞癌 腺癌 大细胞 小细胞 肺癌的传统分类 ALK fusion ROS fusion PIK3CA BRAF PDGFR amp MEK1 KRAS HER2 EGFR 不清楚 肺腺癌的分子分类

  21. 2009: 肺腺癌的分子亚型 ALK fusion ROS fusion PIK3CA BRAF PDGFR amp MEK1 KRAS HER2 EGFR • 药物敏感性突变 • G719X, exon 19 del, L858R, L861Q • 药物继发性耐药（1年） • exon 20 dup • 药物继发性耐药（2年） • L747S, D761Y, T854A, T790M • MET amplification 不清楚 肺腺癌的分子分类

  22. 肺腺癌的个体化分子靶向治疗

  23. 肿瘤临床的理想状态? • 真实地评价患者疾患全貌，以此决定最好的治疗策略以得到最佳的临床获益 如何做到？ • 寻找能预测从特别治疗中获益的特定的分子

  24. Oncotype offers a Multigene Assay to Predict Recurrence of Tamoxifen-Treated, Node-Negative Breast Cancer 21 genes are investigated in paraffin-embedded tumor tissue via RT-PCR Goals • Predicting distant disease recurrence • Identify patients best benefiting from treatments • Avoiding adverse events in those who will not benefit

  25. PGx profile for highrisk (50%):treat with alternative drug or dose All Patients with Same Diagnosis (10% risk) PGx Profile for moderate risk (12.5%):treat with alternative drug or dose PGx Profile for low risk (0%):treat with conventional dose 例2: UGT1A1 预测 Irinotecan 毒性 10%人群UGT1A1基因突变导致UGT1A1活性降低，增加了粒细胞减少的发生率 剂量如何精确调整还不清楚

  26. 目前对PGx 和粒细胞减少症关系的了解 Based on data from Innocenti et al (2004)

  27. 分子标志物的检测方法 • 蛋白表达 • 免疫组化 (IHC) • enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) • 基因表达 • assessed by microarray technology or reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) • 基因拷贝数 • fluorescent/chromogenic in-situ hybridisation (FISH/CISH) • 基因测序 • DNA sequencing (other methods possible for known mutations) 目前仅IHC、 FISH 和 ELISA 在临床常规使用 – 其他方法仅限于实验室研究

  28. 预后因子 RRM1 和ERCC1 是决定早期NSCLC术后生存的决定因子.

  29. 预测因子 完全性切除术后的NSCLC患者，如果ERCC1阴性，能从辅助化疗中获益，而ERCC1阳性者则不能获益

  30. 患者签署基因研究知情同意书 队列研究：寻找预后因子 预后好子集 预后差子集 寻找预测因子：学习集 寻找预测因子：证实集 预测因子高表达组 预测因子低表达组 两组分别随机：得到4组 干预组 对照组 干预组 对照组

  31. 患者药物反应 疾病的基因标志 生物标志物 (有效性, 毒性) N1+N2 药物标志物 ≈ + + + 基因 Conc IC95 未来临床实践中的生物标志物:个体化医学的应用 影像标志物 2D6 cypP450 genotype • 存在疾病? • 存在受体亚型? • PET, MRI,.. • 物理学改变的直接证据 • [药物]plasma(free) • 90%的抑制浓度 如抗病毒的蛋白酶抑制剂 • 细胞, 蛋白, 抗体, 小的代谢化学物, 生理指标 • 同有效性和毒性等终点指标联系起来 或这是一个管理和治疗的恶梦？

  32. 结论 • 鉴别和确定生物标志物是需要花费多年时间的复杂过程 • NSCLC的生物标志物仍然面临着许多困难 • 生物标志物指导的靶向个体化治疗将大大改善患者的结果

  33. 感谢我的研究团队

  34. 谢谢

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