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Infections fungiques : reste-t-il encore une place pour l ’ampho B ? OUI

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Presentation Transcript

  1. Infections fungiques : reste-t-il encore une place pour l ’ampho B ?OUI Cédric Delzanno / Norbert Mayaud DESC de réanimation médicale Nice, Juin 2007

  2. Un peu d ’histoire • Utilisée depuis 1959 sous la forme : ampho B deoxycholate (AmBD) • utilisation sur la base d ’études ouvertes non comparatives • mais, à cette période : pas beaucoup d’alternatives • spectre d ’activité très large mais toxicité notamment rénale (IRA, hypokaliémie) Fungizone for infusion [package insert] New York:Squibb 1959

  3. Pathak, Clin Infect Dis 1998 Bates, Clin Infect Dis 2001 Wingard, Clin Infect Dis 1999 • Néphrotoxicité : • 15% pour certains • 30% pour d’autres • Cette toxicité est dose dépendante (0,5 mg/kg/j) Butler, Ann Intern Med 1964 • Augmentation du risque si diurétiques associés ou IR préexistanteBates, Kidney Int 2001 • Diminution de la néphrotoxicité si perfusion lente (24H) Eriksson, Br Med J 2001 Speich, Swiss Med Wkly 2002

  4. Depuis qq années : nouveautés • Les formes lipidiques de l ’amB • les nouveaux azolés : voriconazole • la caspofungine - spectre d ’activité / amBD ? - efficacité / amBD? - toxicité / amBD ? - coût / amBD ?

  5. Spectre d’activité

  6. Efficacité / tolérance

  7. Les formes lipidiques de l ’amB • Pourquoi ? Diminution de la toxicité de l ’ampho B en conservant la même efficacité • 3 molécules : AmB lipid complex (Abelcet), Liposomal AmB (Ambisome), AmB colloidal dispersion (Amphotec) • nombreuses études démontrant leur efficacité et leur plus faible toxicité notamment rénale

  8. ETUDES RANDOMISEES

  9. Kidney 0,1Х 0,2Х 0,2Х Groll, J Infect Dis 2000 Avec concentration sérique supérieure (10-30 vs 1,2-2 en mg/l) Janknegt, Clin Pharmacokinet 1992

  10. Le fait de mettre l’amphotéricine B dans une solution lipidique (IL 20%) diminue la néphrotoxicité et diminue les couts • Mais incompatibilité avec formation d’agglomérats d’amphotéricine B et risque d’embolie pulmonaire Sorkine, Crit Care Med 1996 Salama, Can J Infect Dis 1997 Trissel, Am J Health-Syst Pharm 1995 Cleary, Ann Pharmacother 1996

  11. Caspofungine vs amBD • Candidoses oesophagiennes : • 128 patients, étude de non infériorité • CASPO NON INFERIEURE A L’AmB • toxicité rénale : 24% amB vs 4 à 7% caspo • Candidoses invasives : • 239 patients, étude de non infériorité • CASPO NON INFERIEURE A L’AmB • pas de différence de mortalité (34,2% caspofungine vs 30,4% amphoB) (p=0,54) • toxicité rénale : 23% amB vs 4% caspo Villanueva, CID 2001 Mora-Duarte, NEJM 2002

  12. Réponses favorables au traitement PAS DE DIFFERENCE SIGNIFICATIVE

  13. 3,7% vs 22,6% Élévation créatinine

  14. Caspofungine vs LamB • Neutropénies fébriles • 1095 patients, étude de non infériorité • PAS DE SUPERIORITE DE LA CASPOFUNGINE • toxicité rénale : 5,5% LamB vs 1,2% caspo (NS) Walsh, NEJM 2004

  15. Voriconazole vs amBD • Aspergillose invasive : • 277 patients, étude de non infériorité 52,8% 31,6% Herbrecht, NEJM 2002

  16. J84 survie: voriconazole 71%; amphotéricine B 58% Hazard ratio = 0.60 95% CI (0.40, 0.89)

  17. NEPHROTOXICITE 2 19

  18. Toxicité rénale du voriconazole IV • En cas de clairance de la créatinine < 50 mL/min • Rôle de l ’accumulation du véhicule intraveineux : le SBECD (sulfobutyle éther beta-cyclodextrine de sodium) • Donc privilégier la forme orale (qui est par ailleurs moins chère!)

  19. Neutropénies fébriles : • 837 patients, étude non infériorité • voriconazole vs LamB • PAS DE DIFFERENCE D ’EFFICACITE : 26 vs 30,6% • Candidémies chez des non neutropéniques : • 422 patients (vorico ou amB suivi de fluconazole) • EFFICACITE IDENTIQUE • toxicité rénale : 21% amB vs 8% vorico Walsh, NEJM 2002 Kullberg, The Lancet 2005

  20. Les coûts

  21. Ces nouvelles molécules sont très chères +++ • amB lipidique : plus de 300 euros/jour • amB liposomale : plus de 500 euros/jour • voriconazole IV : plus de 300 euros/jour • caspofungine : plus de 500 euros/jour • Alors que l ’amBD (Fungyzone) : • environ 10 à 15 euros par jour

  22. Conférence de consensus2004

  23. SRLF 07

  24. 29

  25. L ’amBD conserve donc ses indications chez des sujets avec une fonction rénale normale, peu à risque d ’IRA et chez les neutropéniques ne recevant pas plus de 2 autres médicaments néphrotoxiques • importance de la surveillance de la fonction rénale sous traitement • En cas d’insuffisance rénale ou de risque rénal : place des formes lipidiques d’amB • Risque de développement de résistance ?