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CHAPITRE III. Autres ostéopathies. Autres ostéopathies. 52. Voie d’activation et de dégradation de la vitamine D. Kétoconazole. -. -. +. Peau. 25 hydroxylase. Active 1,25(OH) 2 D 3. 1 a hydroxylase. 24 hydroxylase. Acide calcitroïque. Vitamine D 3. 25(OH) D 3. (CYP2R1)

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
slide1

CHAPITRE III.

Autres ostéopathies

voie d activation et de d gradation de la vitamine d

Autres ostéopathies

52

Voie d’activation et de dégradation de la vitamine D

Kétoconazole

-

-

+

Peau

25 hydroxylase

Active

1,25(OH)2D3

1a hydroxylase

24 hydroxylase

Acide

calcitroïque

Vitamine D3

25(OH) D3

(CYP2R1)

(CYP27A1)

CYP24A1

Alimentation

CYP27B1

24 hydroxylase

+

-

VDR

CYP24A1

-

PTH

Effets biologiques

de la vitamine D3

sCa2+

24,25(OH)2D3

CYP24A1  code pour la 25-hydroxyvitamine D 24-hydroxylase et pour la 1,25(OH)2D 24-hydroxylase

CYP27B1 code pour la 25-hydroxyvitamine D 1a-hydroxylase

ASBMR 2011 - D’après Schlingmann KP et al. N Engl J Med 2011;365:410-21, modifié

une cause nouvelle d hypercalc mie due des mutations du g ne cyp24a1

Autres ostéopathies

53

Une cause nouvelle d’hypercalcémie due à des mutations du gène CYP24A1
  • Hommes caucasien de 44 ans souffrant de coliques néphrétiques avec lithiases rénales d’oxalate de calcium
    • Hypercalcémie intermittente, ↘ PTH, ↗ 1,25(OH)2vitamine D ; 24,25(OH)2D indétectable
    • DMO : Z-score -3,1 au rachis lombaire ; -1,8 à la hanche
  • Enquête étiologique exhaustive négative
  • Anomalies similaires parmi certains membres de sa famille
  • Enquête génétique par séquençage de l’ADN
    • CYP27B1 : normal
    • CYP24A1 : 2 mutations à la jonction intron-exon de l’épissage (IVS 5+1 G<A/IVS 6-2 A>G)
  • Traitement par kétoconazole (inhibiteur de la 1a hydroxylase)  amélioration des paramètres
  • Ces données suggèrent que, chez l’homme, la 25 (OH) vitamine D/1,25 (OH)2 vitamine D-24 hydroxylase régule les concentrations de 1,25 (OH)2 vitamine D. Des anomalies du gène CYP24A1 codant pour cette enzyme peuvent résulter en un phénotype clinique important

ASBMR 2011 - D’après Tebben R et al., États-Unis, abstr. 1079, actualisé

la voie de signalisation notch

Autres ostéopathies

54

La voie de signalisation NOTCH
  • Cascade de signalisation essentielle au développement de la plupart des organismes multicellulaires
  • Chez l’homme, 4 récepteurs NOTCH (NOTCH1-4) et au moins 5 ligands de NOTCH (JAG1 [jagged], JAG2, DLL1 [delta-like], DLL3 et DLL4)
  • Le ligand se lie au récepteur NOTCH induisant un clivage du récepteur
  • La partie intracellulaire va dans le noyau réguler l’expression de nombreux gènes en association avec d’autres cofacteurs transcriptionnels

ASBMR 2011 - D’après Le Caignec C et al., Medicine Sciences;2011:27(6-7)

mutation de notch2 et maladie de hajdu cheney

Autres ostéopathies

55

Mutation de NOTCH2 et maladie de Hajdu-Cheney
  • 6 cas sporadiques + 5 cas issus de 2 familles
  • Confirme que la mutation hétérozygote de l’exon 34 de NOTCH2 est responsable de la maladie de Hajdu-Cheney (mutation activatrice)
  • Biopsie osseuse (1 enfant et 2 adultes) : ↗ porosité corticale, ↘ volume trabéculaire, ↘ connectivité, accumulation de woven bone

Profil des biomarqueurs sériques

Femme de 46 ans – acro-ostéolyse des phalanges distales

ASBMR 2011 - D’après Whyte MP et al., États-Unis, abstr. 1080, actualisé

autophagie

Autres ostéopathies

56

Signal

mTor, Beclin 1, FoxO3

Autophagie

Induction

LC3

  • Processus physiologique de dégradation lysosomale des protéines et organelles
  • 3 types
    • macro-autophagie (autophagie)
    • micro-autophagie
    • autophagie médiée par les protéines chaperonnes
  • Autophagie sélective : agrégophagie, mitophagie, réticulophagie…
  • Désordres
    • hypo-autophagie (MICI, dystrophie musculaire)
    • hyperautophagie
    • autophagie déficiente (maladie d’Alzheimer, de Parkinson)
  • Marqueur d’autophagie : ↗ LC3 II/I

Séquestration et cargo-loading

Phagophore

Formation

3-MA

Autophagosome

Fusion

Baf

Lysosome

Dégradation

Autophagolysosome

Le flux autophagique

D’après Sarkar S

ASBMR 2011

maladie de paget environnementale ou g n tique 1

Autres ostéopathies

57

Maladie de Paget : environnementale ou génétique ? (1)
  • Étude de l’impact des protéines des nucléocapsides du virus de la rougeole (MVNP) sur l’autophagie dans les ostéoclastes générés in vitro à partir des monocytes de la moelle osseuse de souris communes et de souris transgéniques (TRAP-MVNP, gène MVNP dans la lignée ostéoclastique) après traitement par RANKL et M-CSF
  • À J3, les ostéoclastes des souris TRAP-MVNP ont un ratio LC3-II/I élevé et des taux de p62 plus bas
  • Les fibroblastes NIH3T3 transfectés par MVNP (NIH3T3-MVNP) ont un taux LC3-II/I plus élevé que les NIH3T3 témoins, sont riches en autophagosomes et ont un taux élevé de FoxO1 cytosolique
  • FoxO1 cytosolique est essentiel à l’autophagie
  • MVNP séquestre FoxO1 dans le cytosol en l’empêchant de transloquer vers le noyau

Souris témoin

TRAP-MVNP

LC3B-II

J0 J1 J3 J4

J0 J1 J3 J4

b-actine

Souris témoin

TRAP-MVNP

  • Ces résultats suggèrent que les MVNP pourraient générer des ostéoclastes pagétiques anormaux, séquestrer le FoxO1 cytosolique et induire ainsi l’autophagie dans la maladie de Paget

ASBMR 2011 - D’ après Wang FM et al., États-Unis, abstr. FR0163, actualisé

maladie de paget environnementale ou g n tique 2

Autres ostéopathies

58

Maladie de Paget : environnementale ou génétique ? (2)
  • Déterminer la nature des inclusions intranucléaires des ostéoclastes de la maladie de Paget
  • Modèle murin de Paget avec mutation P392L du SQSTM (souris P394L)  ostéoclastes larges avec nombreuses inclusions intranucléaires
  • PCR : ↗ significative des gènes SQSTM1, LC3, ATG5 dans les précurseurs ostéoclastiques des souris P394L (comparativement aux souris sauvages)
  • Western blot : ↗ LC3-II dans les ostéoclastes des P394L

 dérégulation du flux autophagique

  • Les inclusions nucléaires chez l’homme pourraient être des agrégats anormaux de protéines liés à une dérégulation de l’autophagie plus que des particules virales

Souris sauvages

Souris P394L+/+

A

B

8

**

*

8

SQSTM1

LC3

6

6

Nombre de copies x10-7

Nombre de copies x10-6

4

4

2

2

0

0

Véhicule

Véhicule

RANKL

RANKL

C

D

4

**

ATG5

*

400

3

300

Nombre de copies x10-6

***

LC3-II

2

200

1

100

0

0

Véhicule

RANKL

Souris

sauvages

P394L+/-

P394L+/+

* p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001

ASBMR 2011 - D’après Daroszewska A et al., Royaume-Uni, abstr. 1082, actualisé ; Human Molecular genetics 2011

err a r le oppos sur la tumeur primitive et sur la m tastase osseuse du cancer du sein
ERRa : rôle opposé sur la tumeur primitive et sur la métastase osseuse du cancer du sein

4

4

80

3

3

60

Expression relative d’OPG (X)

Surface Ocs/surface osseuse (%)

Expression relative de VEGF (X)

2

2

40

1

20

1

0

0

0

CT

WT-1

AF2

CT

WT-1

AF2

CT

WT-1

AF2

Autres ostéopathies

59

Modèle de métastases osseuses

Modèle de tumeur primitive

  • ERRa est produit par les cellules tumorales
  • CT = témoin
  • WT-1 = surexpression de ERRa
  • AF2 = blocage de ERRa
  • ERRa stimule la croissance de la tumeur primitive en augmentant l’angiogenèse (VEGF), mais diminue les métastases osseuses en agissant directement sur les ostéoclastes (ostéoprotégérine)

ASBMR 2011 - D’après Fradet A et al., France, abstr. 1234, actualisé ;

Fradet A et al., Cancer Research 2011

slide10
Le stress augmente le risque de métastases osseuses mammairespar l’action du système nerveux sympathique sur les ostéoblastes

Injection intracardiaqueMDA-MB-231

J0

J28

PBS

PBS

ISO

PBS

Autres ostéopathies

60

PBS

ISO

PBS

ISO

L’isoprotérénol (ISO) est un b2-agoniste qui permet de reproduire de façon ciblée le stress induit dans l’expérience initiale de contention (2 h/j)

Nombre de localisations

Taille tumorale

Nombre de lésions

Surface de la lésion

2

2

250

200

*.

*.

n.s.

n.s.

200

1,5

1,5

150

Taille tumorale versus témoin

150

1

Tumeur versus témoin

Surface versus témoin

1

100

Lésion versus témoin

100

0,5

0,5

50

50

0

0

0

0

PBS

ISO

PBS

ISO

PBS

ISO

PBS

ISO

ASBMR 2011 - D’après Elefteriou F et al., États-Unis, abstr. FR0132, actualisé