slide1 n.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Dr. Michael J. Csicsaky, RTA PowerPoint Presentation
Download Presentation
Dr. Michael J. Csicsaky, RTA

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 25

Dr. Michael J. Csicsaky, RTA - PowerPoint PPT Presentation


  • 138 Views
  • Uploaded on

Toksykologia regulacyjna dla ekspertów z zakresu wody do spożycia : Skąd biorą się „wartości parametryczne”? - krótkie wprowadzenie w 10 prostych lekcjach -. Dr. Michael J. Csicsaky, RTA. PL/06/IB/EN/01. „ Wartości parametryczne” w Załączniku B mają różne cele :.

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about 'Dr. Michael J. Csicsaky, RTA' - kaethe


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
slide1

Toksykologia regulacyjna dla ekspertów z zakresu wody do spożycia:

Skąd biorą się „wartości parametryczne”?

- krótkie wprowadzenie w 10 prostych lekcjach -

Dr. Michael J. Csicsaky, RTA

PL/06/IB/EN/01

slide2

„Wartości parametryczne” w Załączniku B mają różne cele:

Niektóre mają na celu ochronę sieci dystrybucyjnej przedkorozją (pH, twardość)

Inne umieszczono tam z powodów estetycznych (żelazo, mangan)

Większość ma za zadanie ochronę zdrowia ludzkiego przed

toksycznymi uszkodzeniami

Tylko parametry grupy (c) wywodzą się z toksykologii!

Rozumiejąc w jaki sposób wyprowadzono te wartości graniczne, możemy też wyprowadzić oparte na kryteriach zdrowotnychwartości graniczne dla dotąd nieuregulowanych substancji lub scenariuszy wyjątkowych.

PL/06/IB/EN/01

slide3

What is our task for today and tomorrow?

Znajdźmy zatem bezpieczną „wartość maksymalną”.

Tylko w jaki sposób mamy to zrobić i jaki poziom bezpieczeństwa jest wystarczający?

PL/06/IB/EN/01

slide4

Lekcja 1

"Dosis venenum fecit"

Theophrastus Bombastus von Hohenheim (Paracelsus)‏

Maksyma licząca sobie 500 lat – wciąż aktualna!

Co miał przez to na myśli?Toksyczność nie jest cechą właściwą dla danej substancji – to kwestia dawki

Co to znaczy w kontekście bezpieczeństwa wody do spożycia?

Spróbujmy zdefiniować na tyle niskie stężenie substancji skażającej w wodzie do spożycia, że jest ona nietoksyczna (= nieszkodliwa dla zdrowia ludzkiego) !

PL/06/IB/EN/01

slide5

Lekcja 2

How can we determine

the no-effect-level ?

Podejście tradycyjne:

Przeprowadzamy eksperyment na zwierzętach używając różnych dawek (od wysokich do niskich) i liczymy straty w każdej grupie. Później przy pomocy papieru i ołówka określamy wartość NOEL (no-observed-effect-level) – poziom bez obserwowanego działania. Nazywa się go też NOAEL (no-observed-adverse-effect-level), co oznacza poziom bez obserwowanego działania szkodliwego.

Cofnijmy się do początków ubiegłego stulecia i wykorzystajmy przykładNIKOTYNY. Nikotyna to silnie działający BIOCYD.

PL/06/IB/EN/01

slide6

Lekcja 2, ciąg dalszy

Graficzne określenie poziomu NOEL na papierze milimetrowym.Przypadek A: eksperymentalny NOEL uzyskano przy dawce 10 mg/kg

Krzywa przeprowadzona na oko

LD50 = 50 mg/kg

LD50 = 50 mg/kg

50%

50%

Najniższa dawka, przy

której zaobserwowano

zmiany (LOEL)‏

Najniższy obserwowany

poziomdziałania (LOEL)‏

Poziom bez

obserwowanego

działania (NOEL)‏

Dawka, przy której

nie zaobserwowano

zmian (NOEL)‏

Próg

? ?

? ? ?

PL/06/IB/EN/01

PL/06/IB/EN/01

slide7

Lekcja 2, ciąg dalszy

Graficzne określenie poziomu NOEL na papierze milimetrowym.Przypadek B: nie wykryto eksperymentalnego poziomu NOEL

Krzywa przeprowadzona na oko

LD50 = 50 mg/kg

LD50 = 50 mg/kg

50%

50%

Najniższa dawka, przy

której zaobserwowano

zmiany (LOEL)‏

Najniższy obserwowany

poziomdziałania (LOEL)‏

Dataset

Dose [mg/kg] Mortality [%]

0 0

20 1

40 22

80 99

Dataset

Dose [mg/kg] Mortality [%]

0 0

20 1

40 22

80 99

Dawka, przy której

niezaobserwowano

zmian (NOEL)‏

próg

? ? ? ? ?

? ? ? ? ? ?

PL/06/IB/EN/01

PL/06/IB/EN/01

slide8

Lekcja 2, ciąg dalszy

Graficzne określenie poziomu NOEL na papierze milimetrowym jest nieprecyzyjne: W jaki sposób możemy je ulepszyć?

Esowate krzywe zależności dawka-odpowiedź wskazują na obecność trzech podgrup w obrębie populacji badanej. Osobniki „wrażliwe” reagują już na niskie dawki, „normalne” na dawki średnie, a „niewrażliwe” na dawki wysokie. Rozkład wrażliwości to zazwyczaj „rozkład normalny” (rozkład Gaussa, krzywa dzwonowa).

Rezultat:

Jeżeli liniową oś y wykresu funkcji dawka-odpowiedź zastąpi się nieliniową osią y odpowiadającą rozkładowi normalnemu, wykres łączący zmierzone dane staje się linią prostą. Nazywamy to „transformacją linearyzującą” zestawu danych.

Zaleta:

Ekstrapolacja do zakresu niskiej dawki jest łatwiejsza, a rezultaty są bardziej wiarygodne!

PL/06/IB/EN/01

slide9

Lekcja 2, ciąg dalszy

Graficzne określenie poziomu NOEL na siatce prawdopodobieństwa w przypadkach, gdy nie otrzymano eksperymentalnego NOEL

LD50 = 50 mg/kg

LOAEL= 20 mg/kg

NOAEL (extrapol.)< 9 mg/kg

PL/06/IB/EN/01

slide10

Lekcja 2, ciąg dalszy

Jakie są wady i zalety dalszego stosowania wartości NOAEL/LOAEL jako parametrów toksyczności?

  • ZALETY:
  • olbrzymia baza literatury źródłowej do porównań
  • ogólnie przyjęte jako punkty wyjścia w standardowych warunkach
  • WADY:
  • określony eksperymentalnie NOAEL, a do pewnego stopniatakże LOAEL, sąfunkcją liczby zwierząt w grupie dawki oraz
  • rozkładu wrażliwości w tej grupie;pozwalają one na porównania z innymi substancjami tylko jeśli rozmiar grupy jest ustandaryzowany (wytyczne OECD!) a wariancja wrażliwości niewielka (szczepy wsobne / niewsobne)‏
  • Przykład: jeśli tylko 1 % testowanych zwierząt jest nadwrażliwych, ich reakcje zostaną pominięte z prawdopodobieństwem 5:1, jeżeli w grupie dawki jest tylko 20 zwierząt (LOAEL będzie za wysoki)
  • kształt krzywej dawka-odpowiedź nie jest brany pod uwagę (LOAEL lub NOAEL są oparte na obserwacjach tylko w jednej grupie dawki)

PL/06/IB/EN/01

slide11

Lekcja 3

Jaka mogłaby być alternatywa? -

PodejścieUrzędu Ochrony Środowiska

Można wykorzystać model odpowiedni do znalezienia górnego limitu

dawki, gdzie 10% wszystkich testowanych zwierząt wykazywałoby

negatywne zmiany. Interpolowana „dawka wyznaczająca” mogłaby

zastąpić eksperymentalny LOAEL, który zwykle jest rzędu 5 %

(1 zwierzę na 20 testowanych zwierząt wykazuje negatywny efekt).

PL/06/IB/EN/01

slide12

Lekcja 3, ciąg dalszy

Nowoczesne podejście, zaawansowany poziom=krzywe tworzone przez specjalistyczne programy komputerowe jak BMDS

Krzywa tworzona przez program(po wewnętrznej transformacji linearyzującej‏

Wszystkie punkty danych

z zaznaczeniem

dopuszczalnych

błędów

LD50 = 50 mg/kg

Dawka wyznaczająca

(10% wszystkich

narażonych wykazuje

negatywne zmiany)‏

10%

Threshold level = 9 mg/kg?

PL/06/IB/EN/01

slide13

Lekcja 3, ciąg dalszy

Zalety i wady metody dawki wyznaczającej (BMDL10)‏

ZALETY

  • Metoda dawki wyznaczającej wykorzystuje całość informacji
  • uzyskanych od wszystkich grup dawek, więc szacunkowa wartość BMD
  • jest bardziej stabilna w porównaniu do szacunkowej wartości LOAEL
  • opartej tylko na jednej grupie dawki. Poza tym „statystyczny szum”
  • danych jest skompensowany przez zastosowanie 95%ograniczenia
  • dolnego dawki zamiast jej średniej wartości szacunkowej.

WADY

Nie pomaga nam znaleźć „prawdziwej” dawki progowej dającej efekty,

oddzielającej najwyższą tolerowaną dawkę (no-adverse-effect-level)

od najniższej dawki, przy której powstają szkodliwe efekty

(adverse-effect-level) – ponieważ transformacja probit nie pozwala na

ekstrapolację do zera. Dość dobrze sprawdza się jednak gdy przyjmiemy

dawkę na prawdopodobieństwo wystąpienia efektu np. 1 do 10.000.

PL/06/IB/EN/01

slide14

Lekcja 4

Jaki poziom bezpieczeństwa jest wystarczający: kompensowanie „szumu” danych

Wszystkie pomiary biologiczne są zakłócone przez statystyczny szum; jeżeli powtórzy się dany eksperyment, niemal na pewno nie osiągnie się

ponownie identycznego rezultatu. Powtarzając go sto razy, rozkład

poszczególnych wartości w obrębie tej samej grupy dawki będzie

odpowiadał rozkładowi normalnemu (dzwonowa krzywa Gaussa).

90%-owe limity pewności są zaznaczone paskami błędów

wokół punktów danych.

Aby szacunkowa dawka była bezpieczniejsza, należałoby więcwłączyć do obliczeń bezpiecznej dawki górny 95%-owy limit przedziału

ufności wokół średniej wartości szacunkowej zamiast samej tylko średniej

wartości. Niestety w standardowych warunkach opartych na NOAEL/

LOAEL jest to bardzo rzadkie.

PL/06/IB/EN/01

slide15

Lekcja 5

Jaki poziom bezpieczeństwa jest wystarczający: kompensacja niepewności modelu

najlepsza zgodność = średnie wartości szacunkowe parametrów modelowych

95%-owy limit niższej ufności BMD = BMDL

PL/06/IB/EN/01

slide16

Lekcja 6

Jaki poziom bezpieczeństwa jest wystarczający: kompensacja zmienności ekspozycji i zmiennej wrażliwości

Kwestia transferuzwierzę --> człowiek

W eksperymentach na zwierzętach, wszystkie zwierzęta z danej grupy

mają podobną wrażliwość i otrzymują jednakową dawkę testowanejsubstancji. W realnej sytuacji z udziałem ludzi ma to miejsce bardzo rzadko.

  • Przy określaniu ryzyka dla zdrowia spowodowanego przez substancję
  • skażającą wodę do spożycia, musielibyśmy wziąć pod uwagę nie tylko
  • współczynnik korygujący, uwzględniający różnice w rozmiarze i przemianie

materiimiędzy zwierzętami doświadczalnymi a ludźmi, ale także

  • - zmienność spożycia (wchłanianie, dane czasowe)‏
  • - zmienność wrażliwości (niemowlęta, dzieci, osoby chore i starsze)Dla każdej grupy ryzyka należałoby stworzyćzachowawczy scenariusz
  • narażenia, obliczyć dzienny poziom wchłaniania i porównać go z konkretnymLOAEL dla danej grupy.

PL/06/IB/EN/01

slide17

Lekcja 6, ciąg dalszy

Jaki poziom bezpieczeństwa jest wystarczający: kompensacja zmienności ekspozycji i zmiennej wrażliwości

Wynikające z określonych przez eksperymenty na zwierzętach wartości

NOAEL/LOAEL „marginesy bezpieczeństwa” muszą być zastosowane,

gdy parametry te są przekształcane do zastosowania dla ludzi:

  • Potrzebne są zachowawcze „współczynnikikorygujące” dla przystosowania
  • narażenia zwierząt na odpowiadające im narażenie ludzi.
  • Potrzebny jest współczynnik bezpieczeństwa dla szerszego zakresu
  • wchłaniania i możliwych różnic w resorpcji między ludźmi a zwierzętami
  • doświadczalnymi.
  • Potrzebny jest współczynnik bezpieczeństwa dla szerszego zakresu
  • wrażliwościpopulacji ludzkiej w porównaniu do zwierząt doświadczalnych.

Zazwyczaj wartości NOAEL / LOAEL określone w doświadczeniach na

zwierzętach są zmniejszone o współczynnik równy 100 zanim zastosuje się

je w standardowych warunkach dla ludzi.

PL/06/IB/EN/01

slide18

Lekcja 6, ciąg dalszy

Jaki poziom bezpieczeństwa jest wystarczający: kompensacja zmienności ekspozycji i zmiennej wrażliwości

Podejściem pragmatycznym jest„najgorszy scenariusz”, który łączy

górny limit spożycia z górnym limitem wrażliwości, np.: niemowlę ważące

500 g jest karmione pokarmem dla niemowląt przygotowanym z użyciem

800 ml wody dziennie.

Jeżeli dany poziom narażenia nie powoduje powodów do obaw

w najgorszym scenariuszu, nie trzeba już sprawdzaćinnych

scenariuszy.

Jednakże jeśli narażenie powoduje ryzyko tylko dla najbardziej wrażliwej

grupy, jednym z możliwych rozwiązań jest np. opublikowanie ostrzeżenia,

aby nie stosować tej wody do spożycia do przygotowywania pokarmu

dla niemowląt, podczas gdy inne zastosowania tej wody mogą wciąż

być dopuszczalne z toksykologicznego punktu widzenia.

PL/06/IB/EN/01

slide19

Lekcja 7

Jaki poziom bezpieczeństwa jest wystarczający: kompensacja zmienności ekspozycji i zmiennej wrażliwości

Podczas gdy zastosowanie „najgorszego scenariusza” prowadzi do

domniemanej, ale nieokreślonej ilościowo „nadmiernej ochrony” grup mniej

wrażliwych, w medycynie obserwuje się tendencję do próby ilościowego

ujęcia wszystkich źródeł zmienności od narażenia do efektu na zdrowie.

Standardowe „wartości domyślne” (np. dzienne spożycie 2 l wody) są

zastępowane przez modele rozmieszczenia (np. 0,2 do 5 l dziennie),

a następnie wprowadzane do modeli komputerowych symulujących wszystkie

prawdopodobne kombinacje. Uzyskany rezultat to „pewien poziom narażenia

jest bezpieczny dla 99% populacji”.

Nazywa się to podejściem probabilistycznym.

Chociaż podejście probabilistyczne pozwala na bardziej precyzyjne

modelowanie narażenia i skutków zdrowotnychw populacji ludzkiej, istnieje

ryzyko teoretyczne, że marginesy bezpieczeństwa między narażeniem

tolerowanym a rzeczywistym zostaną w przyszłości zmniejszone, jeżeli nowe

odkrycia toksykologiczne będą wymagać obniżenia wartości NOAEL/LOAEL.

PL/06/IB/EN/01

slide20

Lekcja 8

Jaki poziom bezpieczeństwa jest wystarczający: specjalny przypadek substancji rakotwórczych i promieniowania jonizującego

Zastosowanie poziomów NOAEL lub LOAEL jako punktów wyjścia do określenia

wartości granicznychjest ograniczone do substancji, dla których można założyć

istnienie progu wywoływania efektu. To podstawowe założenie

nie jest spełnione dla substancji rakotwórczych i promieniowania jonizującego.

Zakłada się, że jakiekolwiek narażenie wyższe od zera zwiększa ryzyko

zachorowania na raka.

Aby oszacować ryzyko dla zdrowia wywołane przez dane narażenie

(np. arsen), przeprowadza się ekstrapolację linearną z dawki związanej z

10%-owym ryzykiem zachorowania na raka do ryzyka zachorowania na raka

związanego z rozpatrywaną dawką.

Dawka musi zostać obliczona jako dawka całożyciowa (stężenie narażenia

razy czas narażenia, z uwzględnieniem wydajności resorpcji).

Dopuszczalny poziom ryzyka zachorowania na raka musi zostać ustalony

przed wyprowadzeniem odpowiadającego mu poziomu narażenia. Zwykle w

warunkach środowiskowych dopuszcza się ryzyko całożyciowe rzędu

1 do 100 000.

PL/06/IB/EN/01

slide21

Lekcja 8, ciąg dalszy

How safe is safe enough: compensating for exposure uncertainty and variation of sensitivity

PL/06/IB/EN/01

slide22

Lekcja 9

Margines bezpieczeństwa a margines narażenia (MOE)‏

Margines narażeniato odległość między rzeczywistymi poziomami narażenia dla danej substancji rakotwórczej a uzyskaną toksykologicznie i/lub prawnie obowiązującą wartością graniczną.

W przypadku nadmiernej ekspozycji ryzyko dla zdrowia zwiększy się proporcjonalnie do zwiększenia dawki całożyciowej – niezależnie od istnienia wartości granicznej.

Margines bezpieczeństwato odległość między rzeczywistymi poziomami narażenia dla danej substancji toksycznej a uzyskaną toksykologicznie i/lub prawnie obowiązującą wartością graniczną.

W przypadku nadmiernej ekspozycji ryzyko dla zdrowia pozostanie na poziomie zerowym, dopóki nie zostanie osiągnięta wartość graniczna.

PL/06/IB/EN/01

slide23

Lekcja 10

Jaki poziom bezpieczeństwa jest wystarczający: podejście kabaretowe

Karl Valentin

Chciałbym wynająć starą kopalnię.

Tak, oczywiście!

Za to dobrze zabezpieczone!

Przed meteorytami.

Tak, ale bezpieczeństwo jest dla mnie ważniejsze niż częstotliwość.

Liesl Karlstadt

I naprawdę chciałbyś tam zamieszkać?

Ale to straszne miejsce!

Przed czym?

Przecież meteoryty są bardzo rzadkie.

PL/06/IB/EN/01

slide24

Lekcja 10, ciąg dalszy

Jaki poziom bezpieczeństwa jest wystarczający: podejście administracyjne

Nie zawsze można osiągnąć niezerowy wpływ na zdrowie (wystarczy

wspomnieć obecne standardy dot. ołowiu), a zwłaszcza nie w przypadku

substancji rakotwórczych i radionuklidów. Kto jednak decyduje o dopuszczeniu

ryzyka dla zdrowia, którego nie da się w prosty sposób uniknąć?

Po pierwsze decyduje ustawodawca. Może on jednak zostać pozwany do sądu,

jeśli ustalone przez niego standardy wydają się niektórym zbyt łagodne.

W tym przypadku konieczna jest solidna z naukowego punktu widzenia

podstawa proponowanych standardów. Które z toksykologicznych

wniosków mogą być uznane za nieistotne, a które stanowią potencjalne

zagrożenia dla zdrowia i wymagają podjęcia działań legislacyjnych?

W jaki sposóbnależy określić wartość graniczną, która spełniałaby

wymagania prawne?

Związkiem między aspektami toksykologicznymi a prawnymi zajmie się

p. Konietzka w następnej prezentacji.

PL/06/IB/EN/01

slide25

Lekcja 10, koniec

PL/06/IB/EN/01

DZIĘKUJĘ PAŃSTWU ZA UWAGĘ