Hist.das vac. P/ Rotavírus[2] [Razões para uma vacina]

1. História das vacinas contra o Rotavírusmaranhao@ensp.fiocruz.bremaranhao@hotmail.comE.MaranhãoGrupo do PAI/PNI na Ensp/Fiocruz 2000Fundação JPM Em 1973, Bishop e colaboradores observaram através da microscopia eletrônica, no epitélio duodenal de crianças com diarréia, um vírus com 70 nm que foi designado subseqüentemente rotavírus (Latim. Rota = roda) devido a sua aparência. Após esta descoberta, os agentes etiológicos como:bactérias,vírus, ou parasitos foram detectados somente em 10 % a 30 % de crianças com diarréia. Em cinco anos após sua “descoberta” , o rotavírus foi reconhecido como a mais comum causa de diarréia em lactentes e crianças jovens em todo o mundo. É o responsável por aproximadamente 1/3 dos casos com diarréia severa que requer hospitalização.

2. Hist.das vac. P/ Rotavírus[2][Razões para uma vacina] • O conhecimento do rotavírus como a principal causa de diarréia em crianças conduziu a pesquisas amplas de intervenção para reduzir a incidência desta doença. • Porque o rotavírus infecta virtualmente todas as crianças < ou= 3 a 5 anos de idade tanto em países industrializados e em desenvolvimento, é improvável que o fornecimento de água tratada, comida e saneamento reduzam a incidência da doença. • Estudos identificaram fatos epidemiológicos que indicam que a doença por rotavírus pode ser melhor controlada através da vacinação. • A existência da uma imunidade natural é sugerida pela pouco freqüente de mais de um episódio da diarréia por rotavírus na criança. • E a incidência da doença decresce com a idade. • A proteção aumenta em cada nova infecção e é maior contra a doença moderada e severa , e menor contra a doença leve, e menor ainda contra a doença assintomática • Estes achados levaram a conclusão de que uma vacina atenuada contra o rotavírus que simule a infecção natural possa induzir imunidade protetora e que seria necessário mais de uma dose da vacina. ESPM

3. Vacinas contra rotavírus[3] • Vacinas “Jennerianas” Monovalentes • A primeiras vacinas contra o rotavírus foram fundamentadas numa abordagem Jeneriana- Envolvia o uso de um vírus a ntigênicamente relacionado a um hospedeiro não humano, e vírus vivo atenuado. • Esta abordagem foi desencadeada por estudos que indicavam que os rotavírus de animais e humanos compartilhavam um grupo de antígenos comuns e que animais de experimentação imunizados com cepas de rotavírus de outros animais apresentavam baixo risco para a doença e para a replicação do vírus quando eram desafiados com rotavírus humanos. • Anticorpos humanos neutralizantes para sorotipos de rotavírus humanos, em modelos animais indicaram, potencial de proteção cruzada ESPM

4. Vacinas contra o Rotavírus[4] • Vacinas Bovinas • As duas primeiras vacinas jenerianas contra o rotavírus foram: • Cepas RIT 4237 e WC 3 • Obs: A cepa WC 3 teve menos passagens em cultura de células que a RIT 4237 e foi desenvolvida porque a excessivas passagens da vacina RIT causava alta atenuação e diminuía a eficácia. • RIT 4237 e WC 3 foram não reatogênicas e imunogênicas quando administradas em crianças de 2 a 18 meses de idade. • A proteção conferida por ambas as vacinas variou muito nos estudos de eficácia , de 0 % a 76 % contra a diarréa por rotavírus e 0 % a 100 % contra a doença severa. • Obs: uma correlação bem definida não foi identificada, e razões para a variação da eficácia são desconhecidos. , embora a idade da vacinação sendo mais tardia , o momento da vacinação no início da estação de rotavírus, e variações na força e número de doses da vacina foram propostos como fatores contribuintes. • Ambas as vacinas tiveram uma performance fraca nos países em desenvolvimento quando comparadas aos países industrializados, possivelmente devido a interferência de outros vírus enteropatogênios ou inadequada vigilância quando do seguimento[follow-up] ESPM

5. Vacinas contra Rotavírus[5] • Vacina Rhesus • A terceira vacina foi desenvolvida com uma cepa de rotavírus de Rhesus –MMU 18006 que produz neutralização com especificidade para cepas de Rotavírus G 3. • Por desencadear especificidade antigênica para um sorotipo de rotavírus humano, a MMU 18006 foi utilizada para vacina porque cresceu eficientemente em cultura de células. • Da mesma maneira que uma vacina bovina de rotavírus foi segura e imunogênica . • Obs:Em alguns ensaios [estudos], 1/ 3 de crianças tiveram febre de 3 a 4 dias após a vacinação. • a reatogenicidade da MMU 18006 foi particularmente alta em dois estudos um na Finlândia e outro na Suécia com 64 % a 79 % das crianças ficando febris, respectivamente. • A maioria das crianças que tiveram respostas febris eram menores de 5 anos de idade. • A falta da transferência de anticorpos maternos devem ter contribuído para a alta reatogenicidade da vacina. • Do mesmo modo que as vacinas RIT 4237 e a WC 3, a eficácia protetora da MMU 18006 nos ensaios de campo foi bastante variável, de 0 % a 60 % contra a diarréia por rotavírus e de 0 % a 85 % contra diarréia severa por rotavírus ESPM

6. Vacinas contra Rotavírus • Vacina “Jeneriana modificada” reajustada”, “recombinada” [ Reassortant] • A maior eficácia da MMU 18006 foi observada num ensaio na Venezuela em que a cepa de rotavírus circulante na comunidade ( G 3 ) era o mesmo sorotipo que o da cepa da vacina. • Obs; Isto significa [sugere] que a imunidade serotipo específica contra cada cepa de rotavírus humano com importância epidemiológica, deve produzir proteção máxima • Observações semelhantes do desafio da vacina em estudos de proteção cruzada em animais iniciaram o desenvolvimento da vacinas que usavam uma abordagem Jeneriana, em que proteinas VP 7 de serotipos 1 até 4 e que expressavam o reajuste animal – humano, foram usadas como imunógenos. ESPM

7. Vacinas contra rotavírus • Vacinas de Rhesus- humanas “reajustadas”, “recombinadas”[ Reassortant] Foram geradas co-infectando células de cultura com a cepa de rotavírus de rhesus MMU 18006 ( G sorotipo 3 ) e cepas de rotavírus humano D ( G sorotipo 1 ), DS-1(G sorotipo 2), e ST3 ( G sorotipo 4 ).  A pressão para a seleção ( induzida pela adição de anticorpo para VP7 da RRV) produziu cepas recombinadas D x RRV, DS-1x RRV, e ST3 x RRV, cada uma possuindo o gene VP7 do HRV sorotipo 1,2, ou 4 e outros 10 genes do RRV. Como as vacinas foram feitas de recombinações individuais foram seguras e imunogênicas, a RRV- TV foi desenvolvida incorporando cada uma das três recombinações e a MMU 18006 para fornecer a cobertura contra os quatro VP7 mais comuns sorotipos de rotavírus. A RRV-TV foi administrada via oral em 3 doses separadas por 3 semanas para optimizar a resposta imune aos antígenos componentes; a imunização se completou na idade de 6 a 7 mesesESPM

8. Vacinas de Rhesus- humanas “reajustadas”, “recombinadas” • Segurança: Em ensaios clínicos envolvendo aproximadamente 10.000 crianças, a vacina tetravalente não esteve associada com reações adversas maiores. Num ensaio multicentrico nos EUA ,os vacinados tiveram pequeno aumento das reações febris (temperatura axilar >38º C) quatro dias após a primeira dose ( 2,2 % vs 0,2 , p= 0,02 ) quando comparado aos que receberam placebo. • Eficácia: a eficácia da vacina em países desenvolvimento tem sido variável, mas em recente ensaio envolvendo mais de 2.200crianças urbanas pobres na Venezuela , a eficácia da vacina ficou próxima da de países industrializados ( 48 % contra todos os episódios de diarréia , 70 % contra episódios que levaram a internação, 75 % contra o quadro de desidratação, e 88 % contra episódios severos de diarréia por rotavírus Obs: Esta amplo ensaio é o primeiro que demonstrou claramente a utilidade potencial das vacinas contra o rotavírus em países em desenvolvimento , onde elas são mais necessárias. ESPM

9. Vacinas “recombinadas”[reassortant] Bovina-Humana • A vacina recombinada contra o rotavírus inclui a vacina WC3 com genes codificando para VP7 dos três maiores sorotipos de rotavírus ( G1 ,G2 e G3 ) e W179-4 , um VP4 recombinado com a especificidade P[8]. • Teoricamente esta vacina pode deverá induzir amplamente anticorpos reativos aos três comuns sorotipos de rotavírus compartilhando especificidade P[8], assim aumentando a eficácia protetora desta vacina. • Num ensaio de eficácia o regime de 3 doses da vacina WC3 recombinada, a proteção foi de 67 % contra a diarréia e 69 % contra a diarréia severa por rotavírus.ESPM

10. Outras vacinas candidatas • Em ensaios clínicos , as vacinas não jenerianas forneceram proteção completa contra a diarréia por rotavírus; assim como resultado ,várias vacinas estão sendo desenvolvidas. • Vacinas baseadas em cepas de rotavírus humanas atenuadas frio adaptadas, estão sendo avaliadas nos neonatos • Outras abordagens , tais como o uso de partículas baculovírus[ baculovirus-expressed viruslike particles] ou vacinas de DNA[naked DNA vaccines],estão sendo utilizadas para o desenvolvimento de vacinas contra o rotavírus • ESPM

11. Implementação de vacinas de rotavírus • A introdução de vacinas de rotavírus como rotina de imunizações na infância tem como fundamento sua segurança, eficácia,impacto esperado, e custo. • Estes aspectos necessitam ser abordados separadamente para países industrializados e países em desenvolvimento devido a diferença na epidemiologia do rotavírus, a performance dos ensaios clínicos, e a logística na implementação de novas vacinas. • Nos países industrializados, a taxa de letalidade tem declinado a um nível que não apresenta séria ameaça a sobrevivência infantil • Em países em desenvolvimento, aproximadamente 2.000 crianças morrem a cada dia de diarréia por rotavírus, o benefício potencial das vacinas contra o rotavírus é muito maior nos países em desenvolvimento que nos países industrializados. ESPM

12. Questões que necessitam ser respondidas • Será que as vacinas contra rotavírus serão eficazes em países em desenvolvimento como nos países industrializados ? • Vários fatores a idade precoce da infecção, a presença de cepas de rotavírus pouco usuais, a interferência de outros enteropatógenos , e a deficiente nutrição da criança _ que podem afetar de maneira adversa a eficácia das vacinas contra o rotavírus em países em desenvolvimento. • Quantas doses de vacina são necessárias para obtenção de máxima proteção contra a diarréia por rotavírus ? • Em ensaios clínicos da vacina contra rotavírus tetravalente 3 doses foram administradas a crianças de 4 semanas a 6 meses de idade _ por esta razão e devido a falta de uma boa correlação entre a resposta do anticorpo neutralizante e a proteção da doença, é difícil determinar quando poucas doses de vacina podem conferir o mesmo nível de proteção. • Enquanto poucas doses de vacina são desejadas por razões programáticas e econômicas, múltiplas doses de vacina podem ser necessárias para superar os fatores que possam reduzir a eficácia nos países em desenvolvimento.ESPM

13. Perguntas-continuação • O mundo em desenvolvimento pode acrescentar outra vacina para as crianças ? • O preço da vacina  varia de 10 USD a 30 USD por dose, pode ser custo efetiva para países industrializados mais insuportável para países em desenvolvimento onde o total de gasto per capita pode ser de 10 USD a 20 USD por ano. Devido a vacina ser preparada com vírus que cresce em cultura de tecido , o preço deve ser muito mais baixo uma vez que os custos são recuperados e a vacina é produzida e colocada no mercado local. Com a recuperação da maior porção dos custos de produção das classes altas como da classe média, os produtores da vacina estarão habilitados a fornecer a vacina para as classes menos privilegiadas ao preço nominal. A taxa com a qual a vacina será incorporada nos programas de imunização dependerá não somente de considerações econômicas mas também do valor percebido pelos governos nacionais e internacional e agências bilaterais ESPM