BÜYÜME FAKTÖRLERİ

1. BÜYÜME FAKTÖRLERİ Prof Dr Süheyla ÜNAL

2. Büyüme faktörleri • Polipeptid yapıda, endojen solubl faktörler • Farklı nöronlar, farklı büyüme faktörleri için reseptör ekspresse ederler • Hücrenin yaşamasını,gelişmesini, farklılaşmasını ve sinapsların stabilizasyonunu sağlarlar

3. Tropik= çekim Ligand/reseptör tipleri spesifik Ephrin & cadherin Aksonun büyüme konisinin hareketine rehberlik, hedefe yönelimi Kimyasal çekiciler Kimyasal iticiler Trofik=beslenme Beyin kaynaklı NF’ler sinaps oluşumundan sonra nöronu ölümden koruyarak yaşamını ve gelişimini destekleme Nöronal farklılaşmayı sağlama Nöronun işlevini yerne getirmesi Etkilenen nöronlar NF için özel reseptörler içerme (Trk) Hücre-hücre sinyali iletişimi Nöronal plastisite Büyüme faktörleri

4. Nörotropik faktörler • Sinir sisteminde oldukça düşük konsantrasyonlarda üretilen küçük proteinlerdir • Nöronun yaşamını sürdürebilmesi için bazal düzeyde NF gereklidir • Sinir sisteminin yapılanmasında önemli rol oynar • Yeni dentritlerin oluşumunu sağlar • Kontrollü bir nöron ölümünü başlatıp, nöronlardaki ve dentritlerdeki budanmaya aracılık eder

5. Nörotropik faktörler- Adezyon molekülleri (CAMs) • Kısa, uzun, çekici ve itici ipuçları sağlayarak büyüyen aksonun itilmesi, çekilmesi ve kıvrılmasına öncülük ederler ve aksonun hedefe ulaşıncaya kadar yol almasını sağlarlar • Nörotrofik faktörler • netrinler • slitler • semaphorinler • ephrinler Dickson 2002

6. Büyüme konisi • Netrinler tarafından itilip çekilirler • Yüksek cAMP ve yüksek PKA düzeyleri netrinler tarafından çekilmesine • Düşük cAMP, yüksek PKA düzeyleri netrinler tarafından itilmesine neden olur • Uzaması, hareketi yerel Ca2+ gradiyentine ve Ca’a bağlı effektör proteinlerine bağlıdır Henley, Poo 2004

7. Efrinler • Korteksin tabakalaşmasında rol oynar Sanes et al. 2000

8. Nörotrofinler • Nöron yaşamı ve ölümü • Sinaps stabilizasyonu ve eliminasyonu • Büyüme ve küçülme süreçleri

9. Nörotrofik faktörler - Lokal etki

10. Nörotrofik Faktörler Sinir büyüme faktörü (Nerve growth factor= NGF) Beyin kökenli nörotrofik faktör (Brain-derived neurotrophic factor= BDNF) Nörotrofin-3 (NT-3) Nörotrofin-4/5 (NT-4/5) Nörotrofin-6 (NT-6) Değiştirici büyüme faktörü-3 (Transforming growth factor-3= TGF-3) Temel fibroblast büyüme faktörü (Basic fibroblast growth factor=bFGF) Asidik fibroblast büyüme faktörü (aFGF) Glia kökenli nörotrofik faktör (Glial-derived neurotrophic factor= GDNF) Siliar nörotrofik faktör (CNTF) Kolinerjik gelişme faktörü (Cholinergic development factor= CDF) Platelet kökenli nörotrofik faktör (Platelet-derived neurotrophic factor= PDNF) Insüline bağımlı büyüme faktörü (Insulin-dependent growth factor= IDGF) Epidermal büyüme faktörü (Epidermal growth factor= EGF) Proaptotik reseptörler (P75) Antiaptotik reseptörler (TrkA) Carvey, 1998: Stahl, 2000; Sah ve diğ., 2003

12. Nörotrofik faktörlerin sentezi Howe, Mobley 2005

13. Ol ya da öl cell growth/ differentiation NfkB PI-3 kinase AKT Apaf = apoptosis activating factor Caspases („Executors“)= cystein proteases survival Kandel et al. 2000 Squire et al. 2003 death

14. Nörotrofin reseptörleri • Nörotrofin tirozin kinaz reseptörleri (Trk) (yüksek afiniteli) • TrkA NGF’e yüksek afiniteli • TrkB BDNF ve NT-4/5’e yüksek afiniteli • TrkC NT-3’e yüksek afiniteli • Nörotrofin reseptör p75NTR (düşük afiniteli)

15. Nörotrofin reseptörleri • TRK reseptörleri yaşamı ve gelişmeyi sağlar • p75 nörotrofin reseptörleri hücrenin ölümüne neden olur

16. Nörotrofin reseptörleri Yaşamı sürdürme Hücre farklılaşması P75 TRK sinyali

17. p75NTR • Nörotrofinlerle benzeri afiniteye sahiptir • Trk reseptörleri varlığında hücrenin yaşamını sürdürmesine katkıda bulunur • Trk reseptörleri yoksa hücrenin ölümüne aracı olur

18. Nerve growth factor (NGF) • Hücre ölümü sırasında sempatik nöronların hedefleri tarafından üretilir • Sempatik nöronlar tarafından alınır ve hücrenin yaşam süresi uzar

19. BDNF • Nöronun yaşamını ve farklılaşmasını sağlar • Expresyon ve sekresyonu elektriksel/sinaptik aktivite ile sağlanır • Sinaptik bağlantıyı güçlendirir • Pre & post-sinaptik etkilidir • NMDA antagonistleri ile etkisi bloke olur • Hipocampus CA1 bölgesinde LTP için gereklidir

20. BDNF BDNF LTP in hippocampus General facilitation Neuron to glia communication • Fast (ms) • in hippocampus • more effective • then glutamate! • also with NT4/5 • orchestration of • neuronal activity from Blum, Konnerth 2005

21. Glial growth factor (GGF) • Nöregulin geni tarafından kodlanır • Otonom nöronlar tarafından ekspresse edilir, yanındaki hücreler tarafından negatif düzenlemeye tabi olurlar • Schwann hücresi vs. nöron dengesini sağlarlar • Glial-derived neurotrophic factor yokluğunda 20-30% nöron kaybı olur

22. Platelet-derived growth factor (PDGF) • Proliferasyon başlatıcısıdır • Astrositler tarafından üretilir • Hücre sayısını kontrol eder

23. NGF+/- • Hipokampusta kolinerjik innervasyonu kaybı • Bellek oluşumunda bozukluk • Periferik sinir sistemi nöronlarında kayıp

24. BDNF+/- • Hiperfaji, obesite • LTP bozukluğu • Striatal dopamin düzeyinde artış • Mekanoduyarlılık kaybı • Periferik sinir sistemi nöronlarında kayıp

25. NT3+/- • Amigdala kindling sisteminde bozukluk • Kardiovasküler defektler • Mekanoreseptörlerde azalma • Periferik sinir sistemi nöronlarında kayıp

26. KAYNAKLAR • A. Kimberley McAllister NEUROTROPHINS AND SYNAPTIC PLASTICITY Annual Review of NeuroscienceVol. 22: 295-318 • The Generation and Survival of Nerve Cells • Neurotrophins Zhou-Feng Chenwww.cellbio.wustl.edu/faculty/huettner/NT.ppt • Neurotrophins: role in neuronal development and functions: Annu. Rev. Neurosci. Vol. 24. 2001

27. Kandel, Schwartz, Jessel (2000): Principals of Neuroscience, McGraw-Hill • Blum, Konnerth (2005) Neurotrophin-mediated rapid signaling in the central • nervous system, Physiology 20:70-78 • Howe, Mobley (2005) Long-distance retrograde neurotrophic signaling, • Curr Opin Neurobiol, 15:40-48

28. Trophic and tropic factors in the central nervous system.cgi-host.uni-marburg.de/~omtierph/ files/09_tropic_trophic_factors_IX.ppt