중증 재생불량성빈혈 환자에 있어서 동종 골수이식치료의 선택 기준 Camitta et al., Blood 45:355, 1975

1. 중증 재생불량성빈혈 환자에 있어서 동종 골수이식치료의 선택 기준Camitta et al., Blood 45:355, 1975 • Camitta의 임상적 임의 기준에 근거 • 결과 - 이식을 받지 않은 대조군 (18명) : 자연회복을 한 3명을 제외하고 15명 중 12명 (80%)가 6개월이상 생존하지 못함 - 이식을 받은 실험군 (8명) : 이식 후 3명 (40%)이 6개월이상 생착 상태로 생존 : 5명은 이식에 의한 합병증으로 사망 : 동종골수이식이 새로운 혁신적인 치료 방법임을 제시

2. 국소마취 후 골수흡인장면

3. 재생불량성빈혈의 동종골수이식 후 사망에 이르는 중요 합병증 • 거부반응 (graft rejection) • 급성 이식편대숙주병 (acute GVHD) • 세균 또는 진균감염 (bacterial or fungal septicemia) • 간질성 폐염(interstitial pneumonitis, IP) • 간정맥폐쇄증후군(hepatic VOD) • 만성 이식편대숙주병 (chronic GVHD) 지난 30여년간 이러한 합병증들을 예방하거나 극복하는 방법들의 발달로 이식의 성적이 급속하게 향상되었다.

4. 1 0.8 0.6 Probability of survival 0.4 0.2 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 Months 중증 재생불량성빈혈로 동종 골수이식을 받은 환자들 가운데 거부반응이 발생한 경우 사망율이 높기 때문에 장기 생존률이 매우 나쁘다. sustained graft rejection 거부반응율 ↑≒ 이식 전 수혈량 ↑, 가족 내 수혈 가톨릭조혈모세포이식센타자료

5. 재생불량성 빈혈환자의 동종골수이식 성적이 과거에 비해서 점진적으로 향상되고 있다. : 1970–1976, 1977–1988/6, 1988/7-1995기간 장기 생존율이 1970년대 초반에는 겨우 50%수준에 불과하였으나, 1988년 이후에는 80%로 향상되었다.

6. 1 0.8 0.6 Probability of survival Overall 0.4 1987-1989 1990-1992 0.2 1993-1995 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 Months 중증재생불량성 빈혈 환자들에 있어서 년도별 동종조혈모세포이식 성적의 비교 (1987 – 1995) 1993-1995 1990-1992 1987-1989 가톨릭조혈모세포이식센타자료

7. 이식성적이 향상되는 데 결정적으로 기여한 요인 • 항생제 및 항진균제의 개발 • 이식기간 중 LAF무균실 사용 • 효과적인 이식편대숙주반응예방의 개발 • (cyclosporin A + 소용량 methotrexate병용요법) • HLA적합성 검사의 발달 • 수혈요법의 발달 • –공여자 및 가족 구성원간 수혈금지, 혈액방사선조사, • 백혈구 제거용 휠터의 사용, 이식 전 수혈 양의 최소화 • 진단부터 이식까지의 기간 단축 • 이식 전 전처치(conditioning) 방법의 발달 • 백혈구촉진인자(G-CSF)의 상용화 • 고용량 조혈모세포주입(megadose)

8. 고위험군 중증재생불량성빈혈환자에 있어서 동종 고용량조혈모세포이식 성적 Infusion of G-CSF-primed bone marrow cells with mobilized peripheral blood CD34+ cells following Cytoxan+Procarbazine+ATG (N=22) • 생착 기간을 매우 의미있게 단축시킬 수 있었다 (12일). • 이식편대숙주반응의 빈도와 정도가 더 높아지지 않았다.

9. 면역과 조혈의 관계 • 재생불량성빈혈의 치료가 발달하는 과정에서 알려졌으며 • 조혈모세포를 주입하지 않고 면역억제만으로도 병세가 • 좋아지는 경우가 적지 않았다. –면역이 발병원인으로 관여 • 면역세포인 T 림프구는 조혈을 자극하는 기능과 억제하는 • 기능을 모두 갖고 있다. –조혈의 미세조정에 관여 • 많은 면역 억제제들(싸이클로스포린, FK506 등)은 여러 가지 • 조혈자극인자들의 생성을 촉진한다.

10. 면역억제치료방법과 치료성적 • 면역억제치료의 종류 • 항흉선세포항체 (antithymocyte globulin, ATG) 단독 • ATG + 싸이클로스포린 A • ATG + 싸이클로스포린 A + G-CSF • 싸이크로포스파마이드 (cyclophosphamide) 단독 • 치료성적(반응율) • ATG단독 :완전반응(10%),부분반응(30%),무반응(60%) • ATG + CSA :완전반응(47%),부분반응(35%),무반응(18%) • ATG + CSA + G-CSF :중증 환자들 만을 대상으로 선정 완전반응 (42%),부분반응(40%),무반응(10%), 조기사망(8%)

11. 중증 재생불량성 빈혈환자에서 ATG+CSA 치료 후 반응군과 무반응군간의 생존율의 비교 (NIH) • 반응율 • - 67% (3개월) • - 78% (1년) • 재발율 36% (2년) Blood 85:3058-3065, 1995

12. 과립구성백혈구수가 500/㎕미만인 중증 환자들에 있어서 ATG+CSA+G-CSF의 3자병합 면역치료후 전체 생존확율 (A Pilot Study of EBMT SAA Working Party) 82% trilineage hematologic recovery Blood 85:1348-1353, 1995

13. 일차치료로서 골수이식과 면역억제치료를 받은 중증 재생불량성 빈혈환자들의 장기생존율 비교 (Seattle) 15년째 생존율 69%(골수이식), 38%(면역억제) 골수이식 69% 38% 면역억제 Ann Intern Med 126:107-115, 1997

14. 골수이식 적합한 골수공여자 나이제한 - 50세> 치명적인 부작용 만성이식편대숙주병 거부반응 기타 고비용 신속한 골수기능회복 재발과 2차질환의 발생가능성이 거의 없다. 면역조정요법 골수공여자가 필요 없다. 나이제한이 없다. 치명적인 부작용이 거의 없다: 혈청병 중등도에도 적용가능 저비용 골수기능의 회복이 늦다. 재발 및 2차질환의 발생가능성이 높다 : 급성 백혈병. 골수 이형성증, 발작성 야간 헤모글로빈 뇨증) 골수이식과 면역조정요법의 장단점 비교

15. 재생불량성 빈혈환자에서 골수이식 또는 면역억제치료후 환자의 나이가 생존율에 미치는 영향비교 : 골수이식의 경우에만 40세 미만에서 나이가 어릴수록 생존확율이 높다. Ann Intern Med 126:107-115, 1997

16. 성공적인 표준 골수이식을 위한 선행요건 • 주조직적합항원(HLA)이 일치하는 공여자 일란성 쌍생아 100% 친형제-자매간 유전적으로 일치할 확률 20 – 25% 전혀 다른 남과 일치할 확률 1/10만< ? • 나이 (40세 미만) 40세 이상 –이식편대숙주반응의 빈도 증가 • 이식 전 과다한 수혈방지와 가족 내 수혈 금지 수혈량이 많으면 거부반응의 빈도가 높다 • 진단부터 이식까지의 기간을 단축

17. HLA가 일치하는 형제-자매가 없고 1차 면역억제치료에 반응이 없는 환자의 치료 전략 제1차 면역 억제 치료 무반응(<6개월) 또는 재발 제2차 면역 억제 치료와 타인 공여자 색출의뢰 4개월(?)관찰 무반응 HLA가 일치하는 타인 혹은 부분 일치하는 가족 내 이식 Outcomes of allogeneic BMT of SAA patients from genotypically HLA-nonidentical relatives.

19. 재생불량성빈혈의 일반관리 • 조혈모세포에 해로운 환경(벤젠, 농약)이나 약제(클로람페니콜)에 다시는 노출되지 않도록 해야 한다. –철저한 원인규명이 필요 • 엄격한 기준에 따른 수혈요법(적혈구, 혈소판)이 필요하다. –수혈 가이드라인에 대한 공감대(consensus) 형성이 필요 • 전문의사와 항상 논의하는 것이 바람직하다.

20. 벤젠에 노출될 가능성이 높은 환경 • 가정 1. 솔벤트 2. 휘발유 저장과 분주 3. 담배흡연 4. 머리 염색약, 손톱 윤내는 약, • 산업장 1. 석유산업분야의 부산물로 만들어 지는 경우 2. 제조업분야에 사용되는 경우 의약품, 화학물질, 폭발물, 접착제, 염료, 털 및 가죽가공, 드라이클리닝, 건전지, 전자기판, 페인트칠, 니스, 래커, 아교, 시멘트, 농약 3. 솔벤트로 사용되는 경우 고무, 지방, 그리스, 레진, 검, 페인트제거제

21. 재생불량성빈혈 환자에서의 적혈구 수혈지침 • 적혈구수혈의 간격 : (2 단위/2주) - 환자의 빈혈증상에 대한 적응정도에 따르는 것이 바람직 • 총 수혈양이 50 단위를 넘게 되면 철분의 과다축적 (헤모크로마토시스)을 저지하기 위한 조치를 시작한다. • 실혈예방과 가능한 실혈양을 줄이고자 노력한다. –예방적 혈소판수혈과 지혈제 투여 - 젊은 여성의 경우 월경으로 인한 실혈저지를 위해 피임약 투여 –일단 월경이 시작되면 혈소판수혈을 병행 - 비출혈방지 - 잇몸출혈방지

22. 재생불량성빈혈 환자의 혈소판수혈지침 • 예방적 수혈 : 10,000/㎣≤ 유지가 이상적이다 (열이나면 20,000/mm3이상 유지) : 백혈구제거용 휠터 사용와 방사선 조사 – HLA항체에 의한 혈소판 저항성 예방효과 • 치료적 수혈 1.완벽한 지혈을 목표로 한다. 2.계산된 수혈프로그램의 운영 : 수혈1시간 후 혈소판수의 회복확인 - 저항성 판단지표

23. 재생불량성 빈혈의 일반적인 주의사항 • 개인위생 • 벤젠, 살충제, 솔벤트등 해로운 환경노출방지 • 효과나 부작용이 불분명한 약제나 식품제한 • 부드러운 칫솔사용 • 전기면도기 사용 • 아스피린이나 부루펜등의 NSAID계열의 해열진통제 사용금지 –아세트아미노펜만 허용 • 가급적 근육주사금지 • 외상이나 감염예방 및 주의 : 발열 시 즉시 원인규명과 적극적인 항생제투여

24. Eutectic Mixture of Local Anesthetics eutectic(共融) • A prescription gel or patch of lidocaine and prilocaine • to numb the puncture site before needle insertion. • It is applied to the area of puncture at least one hour • before needle insertion for patients who are very • sensitive to pain. From AstraZeneca

25. 면역억제치료에 반응을 보이지 않고 수혈에 의존하던 26세 남자 환자로 수혈에 의한 심각한 철중독증 (심부전증, 인슐린의존성당뇨병, 갑상선기능 저하증, 부갑상선기능 저하증)을 치료하던 과정에 모든 혈구(적혈구, 백혈구, 혈소판)들의 수치가 완전하게 정상으로 회복된 증례 Recombinant EPO Desferrioxamine

27. 대체이식방법 • 말초조혈모세포이식방법 • 미니(mini) 조혈모세포이식 • 태반 조혈모세포이식 –정맥 또는 골수주입 • 자가 조혈모세포이식