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RADIOQUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN CANCER GASTRICO COMPLETAMENTE RESECADO: EXPERIENCIA HOSPITAL VAN BUREN, VALPARAÍSO

Isa Nicolás 1, Solis Jose1,2 , Diaz Rodrigo1,2, Quintela Ximena1,2,

Acevedo Alejandro 2, León Marielisa1,2, Rey Germán1,2.

1- Cátedra de Oncología, Escuela de Medicina, Universidad de Valparaíso, Valparaíso, Chile

2.-Servicio de Oncología, Hospital Carlos Van Buren, Valparaíso, Chile

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RADIOQUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN CANCER GASTRICO COMPLETAMENTE RESECADO: EXPERIENCIA HOSPITAL VAN BUREN, VALPARAÍSO

INTRODUCCION

1- El cáncer gástrico es uno de los tumores malignos más frecuentes a nivel mundial, siendo la segunda causa de muerte por esta patología 1

2.- Chile tiene una alta incidencia, con una tasa de 30.8 por 100.000 habitantes 2

3.- Es la primera causa de muerte por cáncer en nuestro país, con una tasa de mortalidad de 20 por 100.000 habitantes 3

1.-Parkin DM, et al. CA Cáncer J Clin 2005; 55: 74-108

2.- MINSAL. http://epi.minsal.cl/epi/htlm/presenta/present.1.htm

3.- MINSAL. http://deis.minsal.cl/ev/mortalidad_causas/cancer_estomago/series/consulta.asp

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RADIOQUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN CANCER GASTRICO COMPLETAMENTE RESECADO: EXPERIENCIA HOSPITAL VAN BUREN, VALPARAÍSO

INTRODUCCION

1- La cirugía es el tratamiento curativo estándar. 4

2.- La cirugía exclusiva tiene pobres resultados a largo plazo, especialmente en pacientes con tumores T3-4 y/o ganglios comprometidos 5

3.- Lo anterior es en gran parte debido a la alta proporción de recurrencias loco-regionales 6

4.- Estudios randomizados que han comparado cirugía D1 vs D2 no han demostrado beneficio en sobrevida global, pero si un aumento en morbilidad 7-8

5.- Quimioterapia postoperatoria tampoco ha demostrado aumento de sobrevida a niveles clínicamente significativos 9-11

4.- Jansen E, et al. J Clin Oncol 2005: 23 (20): 4509-4517

5.- Wanebo HJ, et al. Ann Surg 1993; 218: 583-592

6.-Gunderson LL, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982; 8 (1): 1-11

7.- Cuschieri A, et al. Br J Cancer 1999; 79 (9-10): 1522-1530

8.- Hartgrink HH, et al. J Clin Oncol 2004; 22 (1): 2069-2077

9.- Hermans J, et al. J Clin Oncol 1993; 11 (8): 1441-1447

10.- Gianni L, et al. Ann Oncol 2001; 12 (8): 1178-1180

11.- Earle. Eur J Cancer 1999; 35 (7): 1059-1064

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RADIOQUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN CANCER GASTRICO COMPLETAMENTE RESECADO: EXPERIENCIA HOSPITAL VAN BUREN, VALPARAÍSO

INTRODUCCION

1-El estudio randomizado fase III SWOG 9008/INT0116 que estudio pacientes con cáncer gástrico y de la unión gastro-esofágica localmente avanzados (IB-IV), mostró beneficios en sobrevida global y sobrevida libre de recaída en el grupo que recibió radio-quimioterapia adyuvante basada en 5- fluoracilo comparado con el grupo de cirugía exclusiva 12

Sobrevida Global 3 años: 50% RTQT vs 41% cirugía exclusiva (p=0.005)

Sobrevida libres de recaída 3 años: 48% RTQT vs 31% cirugía exclusiva (p<0.001)

2.- A nivel nacional existen buenos resultados a largo plazo con el tratamiento de radio-quimioterapia adyuvante concomitante basada en 5 fluoracilo 13-15

Baeza et al 13: Sobrevida Global 5 años 54%

Garrido et al 14: Sobrevida Global 5 años: 49.6%

Müller et al 15: Sobrevida Global 5 años: 37.5%

12.- Macdonald JS, et al. N Eng J Med 2001; 345 (10): 725-730

13.- Baeza MR, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys., Vol 50, N°3, pp 645-650, 2001

14.- Garrido M, et al. Rev Med Chile 2008; 136: 844-850

15.- Müller B, et al. Rev Med Chile 2009; 137:649-656

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RADIOQUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN CANCER GASTRICO COMPLETAMENTE RESECADO: EXPERIENCIA HOSPITAL VAN BUREN, VALPARAÍSO

PROPÓSITO DEL TRABAJO

1- Evaluar retrospectivamente en pacientes con cáncer gástrico completamente resecado tratados con radio-quimioterapia concomitante adyuvante:

- Resultados de tratamiento:

Sobrevida Global

- Factores pronósticos de sobrevida global

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RADIOQUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN CANCER GASTRICO COMPLETAMENTE RESECADO: EXPERIENCIA HOSPITAL VAN BUREN, VALPARAÍSO

Material y Métodos

Entre mayo 2007 a diciembre 2009, 96 pacientes con el diagnóstico de cáncer gástrico ingresaron al servicio de oncología del HCVB derivadas desde hospitales públicos de la IV y V región

Exclusión de pacientes por:

6 Tratados con radioterapia paliativa exclusiva por enfermedad irresecable

4 Metástasis al ingreso

3 no iniciaron tratamiento

2 por tener otro tipo histológico

1 enfermedad irresecable tratada con radio-quimioterapia neoadyuvante

Las fichas de 80 pacientes con cáncer gástrico completamente resecado tratados con radio-quimioterapia adyuvante concomitante fueron revisadas retrospectivamente.

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RADIOQUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN CANCER GASTRICO COMPLETAMENTE RESECADO: EXPERIENCIA HOSPITAL VAN BUREN, VALPARAÍSO

Material y Métodos

Evaluación inicial

Anamnesis y examen físico

Hemograma, perfil bioquímico, función renal

Radiografía de tórax

TAC de abdomen y pelvis

Etapificación retrospectiva AJCC 7 ed.

Seguimiento periódico por médicos del servicio de oncología del HCVB y médicos del Hospital de origen hasta julio 2010 o hasta la muerte (verificada con certificado de defunción del Servicio de registro civil).

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Material y Métodos

Radioterapia externa

TAC de simulación

Simulación virtual y planificación de radioterapia conformacional 3D con software ECLIPSETM

Sistema de información ARIA de Varian

Radioterapia externa utilizando acelerador lineal de 6-18 MV con colimador multiláminas de 80 láminas

Técnica de 2 o 3 campos sobre lecho gástrico, anastomosis y regiones ganglionares

Fracciones de 1.8 Gy/día, 5 días a la semana por 5 semanas hasta completar 45 Gy.

Quimioterapia

5 Fluoracilo + Leucovorina

5 FU 450-500 mg/mt2 endovenoso en IC durante 1° y 5° semana de radioterapia

Leucovorina 20 mg/mt2/día en bolus durante 1° y 5° semana

Capecitabina (Xeloda ®)

600-650 mg/mt2 días, 2 veces al día, durante los 25 días de radioterapia

A partir de enero 2008

Criterios de suspensión

Reducción Plaquetas menos de 100.000

Toxicidad Grado 3 o mayor

Recuento neutrófilos < 1500 mm3

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Material y Métodos

Análisis estadísticos

Utilizó software estadísticos comerciales

Valor de significado estadístico fue considerado p<0.05

Curvas de sobrevida de Kaplan-Meir fueron generadas para analizar

Sobrevida global

Factores pronósticos

Análisis univariable (Log-rank test)

Análisis Multivariable ( Cox proportional hazard model)

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RADIOQUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN CANCER GASTRICO COMPLETAMENTE RESECADO: EXPERIENCIA HOSPITAL VAN BUREN, VALPARAÍSO

Resultados

Cierre del análisis julio/2010

55% Vivos (n=44)

45% muertos (n=36)

Mediana de seguimiento de pacientes vivos

25.88 meses (rango 10.7 a 42.2 meses)

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Tabla N° 1

Características de los

pacientes

* AJCC 7° edición

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RADIOQUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN CANCER GASTRICO COMPLETAMENTE RESECADO: EXPERIENCIA HOSPITAL VAN BUREN, VALPARAÍSO

Grafico N° 1

Sobrevida Global

64.3%

Tiempo en meses

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Tabla N° 3

Análisis Univariable

(log-rank test)

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RADIOQUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN CANCER GASTRICO COMPLETAMENTE RESECADO: EXPERIENCIA HOSPITAL VAN BUREN, VALPARAÍSO

Grafico N° 4

Sobrevida Esquema

de QT

5 FU

Capecitabina

60.6%

32.4%

P=0.0301

Tiempo en meses

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RADIOQUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN CANCER GASTRICO COMPLETAMENTE RESECADO: EXPERIENCIA HOSPITAL VAN BUREN, VALPARAÍSO

Tabla N° 3

Análisis Multivariable (cox proportional hazard model)

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RADIOQUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN CANCER GASTRICO COMPLETAMENTE RESECADO: EXPERIENCIA HOSPITAL VAN BUREN, VALPARAÍSO

Discusión:

1.- Capecitabina es absorbido a través del intestino como un prodroga 1 6

2.- Tiene un biodisponibilidad oral de casi un 80-100% 16-17

3.- Tiene una rápida absorción, con un peak plasmático logrado en 1.5 a 2 horas 16-19

Debido al poco tiempo en que se alcanzan las concentraciones máximas luego de su administración, se considera que su mayor absorción tiene lugar en el tracto gastrointestinal superior (estómago, duodeno, yeyuno)

16.- Walko C. et al. Clin Ther. 2005; 27:23-44

17.- CANCER. Principles & Practice of Oncology. DEVITA. 8° ed. 2008

18.- Evans TRJ, et al. Annals of Oncology 13: 1469-1478, 2002

19.- GOODMAN & GILMAN´S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS- 11 Ed. (2006)

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RADIOQUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN CANCER GASTRICO COMPLETAMENTE RESECADO: EXPERIENCIA HOSPITAL VAN BUREN, VALPARAÍSO

Discusión:

1.-Extensión de Cirugía 17, 20-21

Gastrectomía total o subtotal dependiendo de ubicación y obtención de márgenes libres.

Anastomosis en Y de roux (40-60 cm de yeyuno)

2.- REAL II y ML

Real II 22: Capecitabina y oxaliplatino para cáncer esofagogastrico avanzado

Estudio de no inferioridad de sobrevida global

Criterios de inclusión: Carcinoma de esófago, unión gastroesofágica, o

estomago (inoperable) o metastásico.

Gastrectomía previa 8.125% (n=39/480)

ML17032 23: Capecitabina y cisplatino en pacientes con cáncer gástrico avanzado

Estudio de no inferioridad

Tratamientos recibidos: gastrectomía total o parcial: 25% (n=40/160)

17.- CANCER. Principles & Practice of Oncology. DEVITA. 8° ed. 2008

20.- Shwartz´s Principles Of Surgery, 9 th ed.

21.-Kirby I. Principles And International Practice, Second Ed.

22.- Cunnigham D, et al. N Eng J Med 2008; 358: 36-46

23.- Kang Y-K, et al. Annals of Oncology 20: 666-673, 2009

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Discusión:

3.- Pharmacokinetic Study of Capecitabine after total gastrectomy for stomach adenocarcinoma 24

Objetivo Primario: Establecer la farmacocinética de la capecitabina

que han tenido gastrectomía total

Objetivo Secundario: Comparar el perfil de farmacocinética de

capecitabina a pacientes con cáncer gástrico pre y

postgastrectomía y comparar estos datos con datos

históricos de valores de farmacocinética de capecitabina

en pacientes con otros cánceres

24.- ClinicalTrials.gov. Identifier: NCT00871273

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Discusión:

1.- Campos de Radioterapia adyuvante 12, 25-27

CTV

Lecho (T3 1/3 proximal: hemidiafragma izquierdo)

Anastomosis

Zonas ganglionares dependientes de la localización del tumor primario

Peri gástricos, celiacos, para-aórticos locales, esplénicos,

hepatoduodenales, hepato-porta, pancreático-duodenal

PTV: CTV + 1.5-2 cm

12.- Macdonald JS, et al. N Eng J Med 2001; 345 (10): 725-730

25.- Smalley SR, et al. Int J radiat Oncol Biol Phys Vol 52, N 2,, 283-293, 2002

26.- Caudry M, et al. Cancer/Radioth 2001; 5: 523-33

27.- Matzinger O, et al. Radiotherapy and Oncology 92 (2009) 164-175

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RADIOQUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN CANCER GASTRICO COMPLETAMENTE RESECADO: EXPERIENCIA HOSPITAL VAN BUREN, VALPARAÍSO

Discusión:

Efecto de Radioterapia sobre intestino delgado 28-30

2.- En el intestino delgado, las células madres se encuentran localizadas en la base o parte más inferior de las criptas de Lieberkunhn. La atrofia de las vellosidades ocurre alrededor del 2-4 día post-irradiación. La denudación del epitelio produce la pérdida de su función de absorción y es responsable de las reacciones agudas del intestino (nausea, anorexia, diarrea, dolor abdominal tipo cólico, etc.)

28.- Trier J. et al. Journal of Clinical Investigation . Vol 45, N 2, 1966

29.- Hall E. Radiobiology for the Radiologist. Fifth Edition

30. Cox J.eet al. Radiation Oncology. Ninth Edition

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Discusión:

1.- Trabajos Radioquimioterapia adyuvante basada en Capecitabina

Jansen EPM, et al. 31-33

Trabajo Fase I-II

Capecitabina 31 adyuvante exclusiva por 22 días 1000 mg/mt2 2 veces al día

Radioterapia 45 Gy/ 25 sesiones (lecho, anastomosis + ganglios regionales) a partir día 22

capecitabina 1000mg/mt2 dos veces al día concomitante

Ingresaron 66 pacientes 31, Mediana de seguimiento 15.5 meses. Sobrevida global 57.5%

Trabajo Fase I-II

Capecitabina 32 adyuvante exclusiva por 22 días 1000 mg/mt2 2 veces al día

Radioterapia 45 Gy/ 25 sesiones (lecho, anastomosis + ganglios regionales) a partir día 22

capecitabina 650mg/mt2 dos veces al día + cisplatino 5 mg/mt2/día concomitante.

Ingresaron 31 paciente , mediana de seguimiento 14.4 meses. Sobrevida global 64.5%

Trabajo Fase I-II

Capecitabina 33 adyuvante exclusiva por 22 días 1000 mg/mt2 2 veces al día

Radioterapia 45 Gy/ 25 sesiones (lecho, anastomosis + ganglios regionales) a partir día 22

capecitabina 5750mg/mt2 dos veces al día + cisplatino 20 mg/mt2/semanal concomitante.

Ingresaron 31 paciente , mediana de seguimiento 11 meses. Sobrevida global 74.1%

31.- Jansen EPM, et al. Int J radiat Oncol Biol Phys, Vol 69, N| 5, pp 1424-1428, 2007

32.- Jansen EPM, et al. British Journal of Cancer (2007) 97, 712-716

33.- Jansen EPM, et al. Annals of oncology 21: 530-534, 2010

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35.- Clinicaltrial.gov.NCT00407186

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Conclusión

1.- El tratamiento adyuvante con radio-quimioterapia es factible de realizar en hospitales del sistema público de salud, con resultados similares a los de la literatura internacional

2.- El uso de capecitabina disminuyó la sobrevida global comparado con 5 fluoracilo. Faltan estudios que demuestren su equivalencia sobre el tratamiento adyuvante estándar con radioterapia y 5 fluoracilo en pacientes con adenocarcinoma gástrico localmente avanzado completamente resecado.

Su uso debiera estar restringido a Protocolos de estudio

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Isa Nicolás 1, Solis Jose1,2 , Diaz Rodrigo1,2, Quintela Ximena1,2,

Acevedo Alejandro 2, León Marielisa1,2, Rey Germán1,2.

1- Cátedra de Oncología, Escuela de Medicina, Universidad de Valparaíso, Valparaíso, Chile

2.- Unidad de Radioterapia, Servicio de Oncología, Hospital Carlos Van Buren, Valparaíso, Chile