第六章发热（ fever）

第六章发热（fever） 第一节概述一、体温调节中枢： 1、高级中枢位于视前区下丘脑前部（preoptic anterior hypothalamus，POAH）2、次级中枢位于延髓、脊髓二、体温调节的方式：调定点学说

三、体温升高 月经前期剧烈运动生理性体温升高应激体温升高发热（调节性体温升高，与SP相适应）病理性体温升高过热（被动性体温升高，超过SP水平）四、概念：由于致热原的作用使体温调定点上移而引起调节温升高（超过0．5℃）

第二节病因和发病机制 一、发热激活物激活产内生致热原细胞产生和释放内生致热原的物质，又称EP诱导物，包括外致热原（exogenou pyrogen）和某些体内产物。（－）外致热原 1．细菌：（l ）革兰氏阳性菌及其外毒素（2）革兰氏阴性菌及其内毒素（3）分枝杆菌 2．病毒 3．真菌 4．螺旋体 5．疟原虫

（二）体内产物 1．抗原抗体复合物 2．类固醇本胆烷醇酮（etiocholanolone）（三）其它：尿酸结晶

二、内生致热原（endogenous pyrogen，EP） 概念：产EP细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质．（一）内生致热原的种类： 1．白细胞介素 -1（ interleukin –1，IL-1） 2．肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） 3．干扰素（interferon，IFN） 4．白细胞介素-6（interleukin-6，IL6） 5 ．其它：

1．IL-1 ⑴ 是由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、星状细胞及肿瘤细胞等细胞产生； ⑵ 多肽类物质，分子量为 17000，有IL-1α和IL-1β 两种亚型； ⑶ 不耐热，70℃30min即丧失活性； ⑷ IL－l导入大鼠的POAH→热敏神经元的放电频率↓ 冷敏神经元放电频率↑，IL-1给鼠、家兔等动物静脉内注射均可引起典型的发热反应。

2．TNF ⑴ 由巨噬细胞、淋巴细胞等产生和释放； ⑵ 有TNF α和TNF β两种亚型，重组的人 TNF α（ rh TNF α）分子量为17000， rh TNF β分子量为25000； ⑶ 不耐热，70℃30min失活； ⑷ 将TNF给家兔、大鼠等动物静脉内注射可引起明显的发热反应，脑室内注射可以引起明显的发热反应并且伴有脑室内PGE含量的升高； ⑸ TNF在体内和体外都能刺激IL-l的产生。

3．IFN ⑴是一种具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质，主要由白细胞所产生； ⑵有多种亚型，与发热有关的是IFNα和IFNγ； ⑶不耐热，60℃40分钟可灭活； ⑷反复注射可产生耐受性。

4．IL-6 ⑴是一种由184个氨基酸组成的蛋白质，分子量为 21000，由单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞等分泌； ⑵ET、病毒、IL－l、TNF、血小板生长因子等都可诱导其产生和释放； ⑶给兔、鼠静脉或脑室内注射IL-6，可致体温明显升高。

5 ．其它 ⑴白细胞介素一2（interleukin-2，IL-2）； ⑵巨噬细胞炎症蛋白-1（macronhage inflammatory protein-l，MIP-l）； ⑶睫状神经营养因子（ciliary neurotrophic factor， CNTF、）； ⑷白细胞介素-8（interleukin-8，IL- 8）； ⑸内皮素（endotheli）。

（二）内生致热原的产生和释放 产EP细胞包括：单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、星状细胞、肿瘤细胞等。 LPS激活细胞的方式： LPS LBS 上皮细胞内皮细胞 sCD14 LPS-LBS LPS-sCD14 mCD14 单核细胞巨噬细胞 LPS-LBS-mCD14 EP LPS：脂多糖LBS：脂多糖结合蛋白 sCD14：可溶性的CD14 mCD14：细胞表面 CD14

三、发热时的体温调节机制 （一）体温调节中枢 1 ．正调节中枢：POAH 中杏仁腹中核弓状核 2 ．负调节中枢：（二）致热信号传入中枢的途径 1．EP通过血脑屏障转运入脑 2．EP通过终板血管器作用于体温调节中枢 3．EP通过迷走神经同体温调节中枢传递发热信号

（三）发热中枢调节介质 1．正调节介质（1）前列腺素E（prostaglandin E，PGE）（2）Na+／Ca 2+比值途径：EP→ 下丘脑Na+／Ca 2+↑ → cAMP↑→调定点上移（3）环磷酸腺苷（cAMP）（4）促肾上腺皮质激素释放素（corticotrophin releasing hormone， CRH）（5）一氧化氮：（nitric oxide，NO）机制：①通过作用于POAH、OVLT等部位，介导发热时的体温上升； ②通过刺激棕色脂肪组织的代谢活动导致产热增加； ③抑制发热时负调节介质的合成与释放。

2．负调节介质 l）精氨酸加压素（arginine vasoPressin， AVP） 2）黑素细胞刺激素（a-melanocyte stimulating hormone，a-MSH） 3）脂皮质蛋白1（lipocortin-l）（四）发热的发生机制：如下图所示

体温↑（发热） 发热激活物外致热源免疫复合物产热↑ 散热↓ 骨骼肌紧张、寒战皮肤血管收缩产EP细胞运动神经交感神经 EPs PGE Na+／Ca 2+↑ cAMP、CRH NO 体温调节中枢调定点↑ AVP a-MSH Lipcortin-1 发热发病学示意图

（五）发热的时相 1．体温上升期热代谢特点：散热↓产热↑→产热 > 散热→体温↑ 表现：发冷或恶寒，皮肤可出现“鸡皮疙瘩”。 2．高温持续期（高峰期）热代谢特点：散热=产热，体温在高水平上保持恒定。表现：皮温上升，鸡皮消失。 3．体温下降期（退热期）热代谢特点：散热↑产热↓→产热 < 散热→体温↓ 表现：皮肤血管扩张，大量出汗，甚至脱水。

第三节代谢与功能的改变 （－）物质代谢的改变（分解代谢↑） 1．糖代谢：分解代谢加强，糖原贮备减少。产生氧债（oxygen debt） 2．脂肪代谢：分解代谢加强 3．蛋白质：分解代谢加强，产生负氮平衡。 4 ．水、盐及维生素代谢

（二）生理功能改变 1．中枢神经系统功能改变：兴奋性增高 2 ．呼吸功能改变：呼吸加快加强 3．消化功能改变：食欲减退 4．循环系统功能改变：心率加快，血压的改变。

心率增快： 机制：血温↑→窦房结兴奋→心率↑ 代谢↑ →耗氧量↑CO2↑ →心率↑ 对心输出量的影响：心率↑ →心输出量↑ 心率过快→心输出量↓ • 血压的改变：体温上升期：心率加快、外周血管的收缩→血压↑；高温持续期和退热期：外周血管舒张→血压↓；少数病人可因大汗而致虚脱，甚至循环衰竭。

（三）防御功能改变 1．抗感染能力的改变：有利面：抗感染能力增强不利面：降低免疫细胞功能 2．对肿瘤细胞的影响：一定程度的抑制或杀灭肿瘤细胞 3．急性期反应（ acute phase response）是机体在细菌感染和组织损伤时所出现的一系列急性时相的反应。包括：急性期蛋白的合成增多血浆微量元素浓度的改变白细胞计数的改变

第四节防治的病理生理基础 （一）治疗原发病（二）发热的一般处理对于不过高的发热（体温＜40℃）又不伴有其它严重疾病者，可不急于解热。（三）必须及时解热的病例 1．高热（＞40℃） 2 ．心脏病患者 3 ．妊娠期妇女 4 ．解热措施（1）药物解热（2）物理降温

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