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Eje Córtico-Límbico- Hipotálamo-Hipófiso- Tiroideo . ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO - PABLO BERETTA ipbi - Instituto de psiquiatría biológica integral. Los trastornos de la tiroides frecuentemente se asocian con trastornos mentales

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eje c rtico l mbico hipot lamo hip fiso tiroideo
Eje Córtico-Límbico-Hipotálamo-Hipófiso- Tiroideo

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO - PABLO BERETTA

ipbi - Instituto de psiquiatría biológica integral

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Los trastornos de la tiroides frecuentemente se asocian con trastornos mentales

  • Pueden inducir trastornos del ánimo y de la función intelectual, desde leves déficits cognitivos y disforia a psicosis y delirium
  • Estos trastornos habitualmente revierten al volver al eutiroidismo
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TRH

  • Tripéptido que en animales inferiores tiene funciones noradrenérgicas (factor y receptores ampliamente distribuidos en SNC)
  • Estimula a la TSH
  • Factor liberador de prolactina (PRL)
  • Acción directa estimula la liberación de T4
trh y conducta
TRH y conducta
  • Antidepresivo per se
  • Potencia efecto de antidepresivos, TEC y l-dopa
  • Revierte efectos depresores del SNC de etanol, opioides, BZD, fenotiacinas y fenobarbital
  • Acción en el despertar
  • en animales que hibernan
trh e inmunidad
TRH e inmunidad
  • Los ejes CLHHT y CLHHP tienen propiedades inmunoprotectoras
  • La TRH regula en forma positiva a la PRL
  • La IL1, la IL6 y el FNT aumentan la síntesis de somatostatina, inhibiendo así a la TRH
  • IFN gamma también la inhibe
  • Concentraciones altas de FNT correlacionan con bajas de T3
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TSH
  • secreción pulsátil con pico nocturno (entre las 00 y las 03 AM)
tiroides
TIROIDES
  • Enzima clave: peroxidasa, que requiere al yodo y a la tiroglobulina como sustratos
  • Secreta principalmente T4; secundariamente T3 y T3 reversa (T3r)
  • La T4es una prohormona y la T3 es activa
  • Las concentraciones de hormona tiroidea son muy estables, sin ritmo diurno
  • La estabilidad hormonal se debe a los sensibles mecanismos de feed-back
tiroides1
TIROIDES
  • En el suero, más del 99,5% de T4 y T3 están unidas a globulina de unión a tiroxina (TBG), albúmina y prealbúmina de unión a tiroxina (TBPA).
  • Sólo queda libre menos de 0,5% de T4 y T3 biológicamente activas
  • El hígado deioniza la T4 en T3 (5’D tipo I)
  • Tipo II: presente en hipófisis, grasa parda, pineal, médula adrenal y placenta. Activa en hipotiroidismo
  • Tipo III (5D): formadora de T3r. La T3r inhibe a la 5’D, siendo antagonista de la T3
  • Necesitan selenio
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Deionización

Selenio

T3

5`D I (hepática)

T4

T3

5`D II (extrahepática)

T3r

5 D III

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En hipotiroidismo se evita la deionización de T3 y se facilita la formación de ácido triiodotiroacético (triac) a partir de T3, con alta afinidad por el receptor nuclear de T3 y con vida media corta

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R-nuclear: producto del protoncogen c-erb A. Existen 2 clases de genes, para R-alfa (1 y 2) y para R-beta (1 y 2)

  • R-de membrana: son 3
  • 1- afinidad por T3: depende de glucosa, Ca y AA
  • 2- median la endocitosis de T3
  • 3- estimulado por T4
neurorregulacion
NEURORREGULACION
  • Hay un mecanismo homeostático por el que las concentraciones de T3 intracelulares en el cerebro son mantenidas en márgenes muy estrechos
  • La 5 deiodinasa tipo II aumenta 3-5 veces a las 24 horas de tiroidectomía y disminuye en 80-90% a las 2-4 horas de una inyección saturante de T3
  • Se requiere un buen balance tiroideo para que el cerebro funciones normalmente
  • La velocidad de conversión de T4 a T3 es varias veces mayor en cerebro que en hígado
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T4 puede ser convertida en T3 en las terminales nerviosas

  • Pese a cambios extremos de T4 periférica, T4 y T3 cerebrales se mantienen en márgenes estrechos. Esto sugiere que pequeños cambios de hormonas tiroideas en cerebro pueden producir significativos cambios en la conducta
  • El hipertiroidismo aumenta receptores NA beta estriatales y la función de receptores NA alfa 2 presinápticos, y el hipotiroidismo los reduce.
  • El hipotiroidismo aumenta serotonina y sustancia P en núcleos cerebrales de rata
perfil tiroideo
PERFIL TIROIDEO
  • Tiroxina (T4): 5-10 ug/dl
  • T4 libre: 0,9-1,9 ng/dl
  • Triyodotironina (T3): 88-162 ng/dl (incluye hormona unida a proteína)
  • T3 libre: 250-550 pg/dl
  • TSH: 0,4-4,6 uU/ml (ritmo diurno, más baja en las tardes)
  • Anticuerpos antimicrosomales y antitiroglobulinas (en tiroiditis autoinmune de Hashimoto)
  • Prueba de estimulación de TSH por TRH
prueba trh tsh
PRUEBA TRH / TSH
  • Basal, 25 y 90 minutos
  • Delta TSH superior a 5 ó 7
  • TSH a los 25 minutos inferior a 25
  • Alterada: ayuno, fallas renales y hepáticas, litio, antipsicóticos y antirrecurrenciales.
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TSH

uUI/ml

TRH

25

AUC

30’ 60’ 90’

Minutos

curvas trh tsh
CURVAS TRH / TSH
  • Normal: delta TSH mayor o igual a 5 ó 7 y TSH a los 30 minutos inferior a 25
  • Plana, chata o “blunted”: delta TSH menor de 5 o 7 (25-30%), probablemente por:
    • aumento de cortisol secundario al aumento de CRH (inhibe a hipófisis)
    • aumento de somatostatina (idem)
    • downregulation de receptores para TRH de hipófisis (por aumento de TRH)
    • disbalance 5-HT/NA
  • Hiperrespondiente: TSH a los 30 min. superior a 25 (15%). Probable hipotiroidismo subclínico. Estudiar Ac
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CURVAS TRH/TSH

Hiperrespondiente: TSH 30 m. > 25

(15-20% DB)

Normal: ΔTSH ≥ 5 o 7

TSH 30 m. < 25

Plana, blunted”: ΔTSH < 5 o 7

(25-30% DU)

trh tsh en poblaci n adulta ipbi 1996
TRH / TSH en población adulta ipbi (1996)
  • Se estudiaron 34 pacientes depresivos endógenos, con las siguientes respuestas:
  • 33% curvas normales
  • 33% curvasplanas (marcador de rasgo; predominio unipolares)
  • 33% de curvas hiperrespondientes (marcador de estado; predominio bipolares cicladores rápidos; 38% con anticuerpos antitiroideos)
hipertiroidismo
HIPERTIROIDISMO
  • Tumor hipofisario que aumenta la TSH
  • Falta de regulación hormonal con aumento de hormona tiroidea (enf. de Graves)
  • Hiperfunción autónoma de la glánd. tiroidea
  • Tejidos tiroideos ectópicos
  • T3 y/o T4 exógenas (medicamentoso)
  • Si el hipertiroidismo es primario, la TSH se encuentra disminuida
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Cuadro de agitación motora

  • Síntomas cognitivos (falta de concentración, despersonalización, alteraciones de memoria)
  • Dx diferencial con manía: disminución de energía, insomnio pero con necesidad de dormir, pérdida de peso, labilidad, ansiedad, irritabilidad, alteraciones cognitivas y disforia similar a la depresión agitada y en ancianos a la depresión apática
  • CUADRO DISPLACENTERO
hipotiroidismo
HIPOTIROIDISMO
  • Por disfunción a nivel del hipotálamo e hipófisis: cursa con TSH y hormona tiroidea basales disminuidas, por falta de estímulo
  • Por disfunción primaria tiroidea: cursa con TSH basal aumentada, por falta del freno que normalmente produce la hormona tiroidea sobre el eje
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Grado I: T4 libre basal disminuida TSH basal aumentada TRH/TSH: hiperrespuesta Numerosos signos y síntomas

  • Grado II: T4 libre normal TSH basal aumentada TRH/TSH: hiperrespuesta Por lo menos un signo o síntoma
  • Grado III: T4 libre basal normal TSH basal normal TRH/TSH: hiperrespuesta Asintomático
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Se producen anormalidades regionales en el crecimiento de células nerviosas y alteraciones en la sinaptogénesis

  • El feto está protegido hasta el parto
  • Relación inversa entre búsqueda de sensaciones y niveles de TSH
  • Alteraciones de la personalidad hasta psicosis franca
funci n tiroidea en poblaci n psiqui trica general
Función tiroidea en población psiquiátrica general
  • Anormalidades tiroideas en pacientes psiquiátricos hospitalizados varía de 6-49% en diversos estudios
  • El más frecuente es el síndrome de enfermedad eutiroidea: concentraciones anormales de iodotironinas en pacientes eutiroideos e hipertiroxinemia leve y transitoria (con TSH transitoriamente elevada)
  • Descripta en depresión y esquizofrenia se normaliza con la recuperación
  • Se debería a reducción de la conversión extratiroidea de T4 a T3. Es común en muchas enfermedades agudas y crónicas. Su significado es incierto
depresi n
Depresión
  • Disminución de T3 (más en depr. psicótica) y aumento de T4. Esto último sería compensatorio para mantener la homeostasis afectiva o un hipertiroidismo relativo. Los ATD disminuyen la T4 dentro del rango normal y se produce un cambio significativo en la relación T4-T3
  • “Hipotiroidismo cerebral en el contexto de eutiroidismo sistémico” (Jackson, 98)
  • Cuanto más severo es el cuadro se ve mayor disminución de TSH nocturna
  • Curva plana: correlación con cronicidad, ansiedad y conducta suicida violenta
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Son comunes las formas sutiles de disfunción tiroidea, sobre todo en mujeres

  • Incluyen respuesta aplanada de TSH a TRH, curva de TSH diurno aplanada, presencia de anticuerpos antitiroideos e hipotiroidismo subclínico.
  • La respuesta alterada de TSH a TRH, en presencia de niveles de T3, T4 y TSH normales, sugieren hipotiroidismo central leve
  • El tratamiento con T4 podría evitar la evolución hacia hipotiroidismo franco y contribuir a mejorar los síntomas psiquiátricos
trastorno bipolar
Trastorno bipolar
  • La comorbilidad se observa más en mujeres
  • Puede agravar la evolución predisponiendo a ciclos rápidos. En cicladores rápidos un déficit relativo de la función tiroidea central puede predisponer a los cambios de ánimo
  • La sustitución con T4 resulta útil, pero pueden requerirse dosis altas
  • El litio es deletéreo tiroideo, pero no tanto la carbamazepina y el ácido valproico
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Bipolares con hiperrespuesta: evitar litio;

  • de elección carbamacepina.
  • Se puede adicionar hormona tiroidea (T4)
  • Hormonas tiroideas: potencian a las catecolaminas (aumentan la sensibilidad de los receptores beta adrenérgicos).
  • La T3 puede aumentar la cardiotoxicidad de los ATD tricíclicos
  • TEC: aumenta el TRH límbico
trastornos de ansiedad
Trastornos de ansiedad
  • Hay poca evidencia de disfunción tiroidea en trastornos de ansiedad
  • Los estudios encuentran niveles hormonales normales en trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de pánico
  • No obstante, hay evidencia preliminar de elevada prevalencia de bocio y enfermedad tiroidea en pacientes con trastorno de pánico
  • En la inducción experimental de crisis de pánico no hay cambios de hormonas tiroideas o de TSH
alcoholismo
Alcoholismo
  • Pacientes alcohólicos con enfermedad hepática
  • tienen bajos niveles de T3 y elevación de TSH.
  • La reducción de T3 es paralela a la extensión del daño hepático
  • La respuesta aplanada de TSH a TRH se observa en 35% de los pacientes durante la privación aguda y en 27% durante la abstinencia
  • El aplanamiento de TSH podría ser precursor del alcoholismo (marcador de rasgo y no de estado)
  • Pero tiene baja sensibilidad y especificidad como marcador
  • A futuro podría ayudar a entender la fisiopatología de la enfermedad, la biología de la vulnerabilidad y la determinación de subtipos
tiroides y nutricion
TIROIDES y NUTRICION
  • DA, glucocorticoides, somatostatina, alfa adrenergia, 5-HT e insulina influyen sobre la secreción de TSH
  • La disminución de hormona tiroidea puede conducir a un patrón hormonal prepuberal. La T3 restaura el patrón normal
anorexia nerviosa
Anorexia Nerviosa
  • Las anormalidades tiroideas son frecuentes en AN
  • Patrón de “enfermedad eutiroidea” con:
    • T3 circulante baja
    • T4 baja (pero dentro del rango normal y asociada a hipercarotinemia)
    • T3r aumentada (por paso diferencial desde T4, para conservar energía)
  • Vuelven a lo normal al recuperar peso.

Sería adaptación fisiológica a la desnutrición

enfermedad eutiroidea
Enfermedad eutiroidea

Mecanismo de adaptación

TRH

Conversión intrahipofisaria

de T4 T3

por cortisol

TSH

normal

o

Hipoglucemia,

GH,

SS

T3

T4 normal,

T3r aumentada

esquizofrenia
Esquizofrenia
  • Poca literatura; generalmente disminución

de la función tiroidea

  • Se ha descrito elevada cifra de enfermedad tiroidea en familiares de esquizofrénicos (DeLisi L, 1991)
  • T4 elevada transitoriamente en psicosis agudas graves
  • TSH basal aumentada (paranoides)
  • T4 mejora la catatonía periódica (Gjessing, 1974)
  • Curva plana, que predice mejor respuesta a neurolépticos (Langer), o respuesta más rápida (Beasley)
uso de hormona tiroidea en trastornos psiqui tricos
Uso de hormona tiroidea en trastornos psiquiátricos
  • No se conocen las bases neuroquímicas y las vías funcionales para el efecto terapéutico de las hormonas tiroideas en las funciones mentales
  • La influencia del sistema tiroideo en los sistemas NA y 5HT pueden contribuir a su mecanismo de acción
  • La cascada regulatoria a través de la cual ejercen su efecto las hormonas tiroideas, particularmente T3 no son bien conocidas: Intervendrían: actividad de la deiodinasa, unión nuclear a loci genético y síntesis proteica
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Endepresión mayor, la potenciación con T3 es la más estudiada

  • Aunque parece ser más efectiva en mujeres, también es útil en hombres
  • Al parecer T3 puede ser superior a T4 y comparable al litio como potenciador
  • Los estudios se han efectuado con tricíclicos y se carece de evidencia con ISRS
  • Se requieren estudios controlados con ISRS, por lo que mientras sería más recomendable potenciar con litio
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La observación de gran variedad de síntomas psiquiátricos en las enfermedades tiroideas ha estimulado el empleo de hormonas tiroideas en patología psiquiátrica

  • En trastorno bipolar, dosis hipermetabólicas de T4 (y posiblemente T3) pueden mejorar dramáticamente a cicladores rápidos que no responden a estabilizadores
  • En trastorno de pánico la adición de T3 no mejora el cuadro, incluso puede agravarlo
  • En esquizofrenia por la falta de estudios controlados y la disponibilidad de nuevas opciones (antipsicóticos atípicos) aún no es un tratamiento de uso general
conclusiones
Conclusiones
  • Hay importantes asociaciones entre hormonas tiroideas y conducta, aunque su exacta naturaleza se desconoce
  • La enfermedad tiroidea franca afecta de modo importante el estado de ánimo
  • La disfunción tiroidea se observa más en pacientes con trastornos del ánimo
  • En depresión mayor y trastorno bipolar, la disfunción tiroidea afecta negativamente la evolución
  • Es necesario un buen funcionamiento tiroideo para un normal funcionamiento cognitivo y afectivo