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Cœur et Glitazones Que faut-il en penser en 2009 ?

Cœur et Glitazones Que faut-il en penser en 2009 ?. Pr A Cohen Solal Service de Cardiologie CHU Lariboisière Assistance Publique-Hopitaux de Paris, INSERM U942, Université Paris-Diderot. Pourquoi des glitazones ?. Le contr ôle du diabète par les médicaments actuels reste insuffisant

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Cœur et Glitazones Que faut-il en penser en 2009 ?

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  1. Cœur et Glitazones Que faut-il en penser en 2009 ? Pr A Cohen Solal Service de Cardiologie CHU Lariboisière Assistance Publique-Hopitaux de Paris, INSERM U942, Université Paris-Diderot

  2. Pourquoi des glitazones ? • Le contrôle du diabète par les médicaments actuels reste insuffisant • Pour le contrôle glycémique • Pour les complications • Microangiopathie • Macroangiopathie • Pronostic • STENO2 • ADVANCE, ACCORD, Veterans

  3. PERISCOPE Trial Study Objectives • Objective • Demonstrate the impact of pioglitazone vs glimepiride on the rate of progression of atherosclerosis as measured by intravascular ultrasound (IVUS) PERISCOPE study design. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00225277.

  4. Glimepiride Glimepiride Glimepiride Glimepiride Pioglitazone Pioglitazone Pioglitazone Pioglitazone Percentage Changes: Biochemical Parameters LDL HDL 12% 20% 10% 15% 16.0% 16.0% 8% 6% 10% 6.9% 6.9% 6.6% 6.6% P < 0.001 4% P = 0.69 P = 0.69 5% 2% 4.1% 4.1% 0% 0% Triglycerides hs C-reactive Protein 5% 0% 0.6% -18.0% 0% -10% -5% -20% P < 0.001 P < 0.001 -10% -30% -15.3% -15% -44.9% -40% -20% -50% Presented at: American College of Cardiology March 29-April 1, 2008; Chicago, IL

  5. Primary Endpoint:Change in Percent Atheroma Volume (%) Presented at: American College of Cardiology March 29-April 1, 2008; Chicago, IL

  6. Study Objective and Design Objective • To compare the effect of treatment with PIO vs glimepiride (GLM) on absolute change in CIMT from baseline to final visit in subjects with T2DM Study Design • A 72-week, multicenter, randomized, double-blind, 2-arm study • 15-45 mg PIO vs. 1-4 mg GLM (titrated to HbA1c target) • 462 subjects • Sulfonylurea treatment was discontinued at randomization, if applicable • CIMT measured at Weeks 0, 24, 48, and 72 or Final Visit (LOCF)

  7. Mean Change in CIMT p=0.017 0.020 0.015 Pioglitazone Glimepiride 0.012 0.010 LS Mean Change from Baseline Posterior Wall CIMT (mm) 0.005 0.000 -0.001 -0.005 -0.010 Treatment group difference, Final Visit -0.013 (95% CI: -0.024,-0.002) Baseline CIMT LS Mean (SE) GLM (N=186) 0.779 (0.0085) mm PIO (N=175) 0.771 (0.0085) mm

  8. PROactive Study

  9. PROactive Study Design In 5 238 diabetic patients with prior cardio-vascular disease Pioglitazone + existing therapy Existing therapy Forced titration up to 45 mg/day diet and glucose-lowering agents, antihypertensives, lipid-altering agents, antithrombotic agents, other cardiovascular drugs… Placebo + existing therapy Patient management throughout study to be according to the 1999 International Diabetes Federation (Europe) Guidelines

  10. N events: 3-year estimate: placebo 358 / 2633 14.4% pioglitazone 301 / 2605 12.3% Time to : Death, MI (excluding silent ) or Stroke Secondary composite endpoint prespecified as « principal » 0.15 0.10 Risk reduction : 16 % 0.05 HR 95% CI p value pioglitazone 0.841 0.722, 0.981 0.0273 vs placebo 0.0 N at Risk: 5238 5102 4991 4877 4752 4651 786 (256) 0 6 12 18 24 30 36 Time from randomisation (months)

  11. Time to Acute Coronary Syndrome JACC 2007

  12. Time to Fatal or Non-Fatal Stroke in Patients with Previous Stroke Stroke, 2007

  13. Pioglitazone, critères intermédiaires et durs • Effet bénéfique sur l’athérome coronaire • Effet bénéfique sur l’athérome carotidien • Effet bénéfique sur glycémie, lipides, hsCRP vs comparateur • Effet sur pronostic (critère combiné)

  14. Glitazones : tolérance • Risque d’insuffisance cardiaque • Risque coronaire

  15. DREAM : Primary and other outcomes DREAM investigators. Lancet 2006; available at http://www.thelancet.com.

  16. PROactive : risque d’IC avec la Pioglitazone

  17. Incidence de l’IC avec les traitements anti-diabétiques Insulin vs Oral HF HR 2.5 P<0.00001 N=8,063 CHF Rate / year per 1000 Adjusted Risk Rates: age, sex, duration, HTN, renal fxn, Hb A1c Nichols. Diabetes Metab Res Rev. 2004.

  18. Est-ce de l’insuffisance cardiaque ? • Evénements a posteriori • Pas de validation centralisée • Pas de confirmation par • Test thérapeutiques au diurétiques • Dosage de BNP • Echocardiographie-doppler • De l’IC apparaît chez 8% des DNID sur 2,5 ans de recul qq soit le traitement • La congestion est indiscutable • Le risque cardiaque direct éliminé

  19. Insuffisance Cardiaque sous GTZ : Mécanismes • Action délétère directe sur le myocarde • Myocardiopathie hypertrophiques ? • Jamais objectivée par échocardiographie • Plutôt amélioration du remodelage VG post infarctus • Rétention hydrosodée • Augmentation de perméabilité capillaire • Stimulation de la production de rénine • Blocage direct de la réabsorbtion de Na+ au niveau du tubule rénal • Plus améliorée par les anti-aldostérones que les diurétiques de l’anse ?

  20. Implications pronostiques de l’IC sous Glitazones Proactive (n = 5 238) Erdmann, 2007; Diabete Care

  21. Implications pronostiques Pioglitazone Kaplan Meier estimates of time from serious heart failure to all-cause mortality Diabetes Care 30:2773–2778, 2007

  22. Implications pratiques • Contre-indication si Insuffisance Cardiaque • Contre-indication en association à l’insuline • Surveillance si dysfonction cardiaque, systolique ou diastolique, latente; age; insuffisance rénale; AINS .. • Echocardiographie-doppler ? • BNP ? Suivi biologique ? • Ne semble pas obérer le bénéfice pronostique

  23. Ins Rénale AINS AC Insuffisance veineuse OMI/prise de poids Symptômes signes IC Négatif Positif Stop GTZ Poursuite GTZ Diminuer dose/ diuretiques ? ECG, Rx, BNP, Echo IC diastolique IC systolique

  24. Pioglitazone PROactive Trial – Death, MI, or Stroke Dormandy et al. Lancet 2005;366:1279.

  25. Pioglitazone Meta-Analysis Death, Myocardial Infarction, or Stroke HR = 0.82 (95% CI, 0.72-0.94) p = 0.005 No. at risk: Control 7836 6470 5509 4133 3735 3534 2826 2143 Pioglitazone 8554 6556 5370 4026 3679 3505 2810 2146 Lincoff et al. JAMA 2007;298:1180-1188.

  26. Conclusion • Glitazones : effets bénéfiques sur des critères intermédiaires • Rétention hydrosodée notamment si associés à autres traitements hypoglycémiants • A priori gérable et sans effet sur le pronostic • Respect des CI • Problème de l’effet de classe : • Effets secondaires coronaires • Paraissant essentiellement observés avec la rosiglitazone • La pioglitazone semblant au contraire avoir un effet plutôt bénéfique

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