Wilson Disease (WD)

Wilson Disease (WD) מחלה – גן – חלבון

WD • מחלה תורשתית נדירה • שכיחותה באוכלוסייה: 1:30,000 • שכיחות נשאים- 1:90 • אופן ההורשה: אוטוזומי, רצסיבי • שכיחות גבוהה יחסית של מוטציות ספונטניות • פגיעה במטבוליזם הנחושת בגוף. מחקר על המחלה מאפשר פתרונות לחולים במחלה, וכמו כן הבנה מעמיקה יותר של מטבוליזם הנחושת באדם.

מטבוליזם הנחושת • דרישה לריכוזים נמוכים של נחושת מזון  מערכת עיכול  קליטת נחושת מהמזון  העברה לכבד  אגירה והפרשת עודפים למרה • הומאוסטזיס – שמירה על רמת נחושת מתאימה בגוף, בטווח צר רצוי

ביופסית כבד במיקרוסקופ אלקטרוני – צביעה לנוכחות נחושת. ניתן לראות הצטברות משקעי נחושת בתאי הכבד בחולי ווילסון

WD ומטבוליזם הנחושת • הצטברות של נחושת בגוף • בשלב ראשון – הצטברות נחושת בכבד. אובדן היכולת לסלק נחושת מהכבד למרה • הצטברות נחושת בכבד  פגיעה בתפקודי כבד  כשל כבד  סילוק עודפים למחזור הדם  הצטברות באיברים בגוף, בעיקר מוח, כליה, עין.

טבעת קייזר-פליישר- משקעי נחושת יוצרים טבעת כהה בקרנית העין

WD והמוח עודף ברמת הנחושת במוח  נזק לתאי המוח. ב- WD יש הצטברות של נחושת עד לרמות רעילות במספר איברים בגוף, בעיקר בכבד ובמוח. במוח משקעי הנחושת העודפת גורמים לסימפטומים פסיכיאטריים ונאורולוגיים בולטים. WD היא מחלה סופנית, אלא אם כן מטופלת ע"י חומרים המגיבים עם הנחושת ומסלקים אותה, טיפול שעוזר רק באופן חלקי.

במחלת ווילסון, רמות רעילות של נחושת מצטברות ברקמות ואיברים רבים בגוף, כולל תאי הגנגליה שבמוח.בתמונה- חתך מרקמת מוח של חולה במחלת ווילסון.

פגיעה במערכת העצבים חולים רבים במחלת ווילסון סובלים מנזק למערכת העצבים. סימפטומים אלה הופכים בולטים במיוחד בעשור השני או השלישי לחיים (ידועים אפילו מקרים שבהם התגלו הסימנים בגיל 50). הסימפטומים הנאורולוגיים כוללים רעד (רטט) בראש, בזרועות וברגליים; מתח שרירים פגום והתכווצויות שרירים לא רצוניות הגורמות לעוויתות ולתנועות חוזרות; ואיטיות בתנועות, במיוחד אלו של הלשון והשפתיים (קושי בדיבור). החולים עלולים גם לסבול מקשיים בשיווי משקל ופגיעה בקואורדינציה המפריעה להליכה ופוגעת בכישורים מוטוריים עדינים (כתיבה).

הפרעות התנהגות בעיות פסיכיאטריות עלולות לחול גם הן על חולי ווילסון, כולל התרגזויות מהירות, שינויים במצבי רוח, היסטריה, חרדות נאורוטיות, התנהגויות מוזרות, דכאון מלווה במחשבות התאבדות. קבוצה קטנה בקרב חולה ווילסון עוברת גם אובדן כישורים אינטלקטואליים ויכולות קוגניטיביות (demebtia) ובמקרים חמורים – פסיכוזות (התנהגות של מניה-דפרסיה, סכיזופרניה ועוד).

אחד מחולי וילסון המקוריים (1912), בעל תכונות אופייניות לפגיעה במערכת העצבים המרכזית

אופן ההורשה של המחלה • בשנת 1993 בודד הגן הרצסיבי ל-WD. • הגן יושב על הזרוע הארוכה q של כרומוזום 13. • הגן נקרא ATP7B. • הגן מקודד לחלבון טראנס-ממברנלי שמהווה חלק ממשאבת נחושת

איך בודד הגן ל- wilson disease? המצוד אחר הגן ארך מספר שנים, והוביל אותו ד"ר גיליאם. • הליכה לאורך הכרומוזום (גלאים על זרוע q של כרומוזום 13) • מחקרי פולימורפיזם ב-115 משפחות ממוצאים שונים • מחקרי הומולוגיה (גלאי- מקטע המגן לתסמונת מנקס • מחקרי הומולוגיה לעכבר וחולדה (אפילו בשמרים יש גן הומולוגי)

מקום מושבו של הגן ATP7B- על הזרוע הארוכה q של כרומוזום 13.

קריוטיפ; דגם פספוס; טריזומיה 13; דגם כרומוזום 13; מיקום גן ATP7B הגן ממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 13, בפס 13q14.3

FOURTH METAL-BINDING DOMAIN OF THE MENKES COPPER-TRANSPORTING ATPASE, NMR, 20 STRUCTURES The genes for both Menkes disease (ATP7A) and Wilson disease (ATP7B) code for copper transporting P-type ATPases consisting of about 1500 amino acids. The N-terminal portion of the protein contains six copies of the conserved HMA domain which contains the conserved motif GMT/HCXXC. These conserved cysteine residues have been shown to be directly involved in metal ligation.

HMA A conserved domain of about 70 amino acid residues has been found [1] in a number of proteins that transport or detoxify heavy metals. This domain contains two conserved cysteines that could be involved in the binding of these metals. The domain has been termed Heavy-Metal-Associated (HMA). Solution structure of the fourth HMA domain of the Menkes copper-transporting ATPase shows a well defined structure comprising a four-stranded antiparallel beta-sheet and two alpha helices packed in an alpha-beta sandwich fold (see <PDB:1AW0>) [2]. This fold is common to other domains and is classified as "ferredoxin-like". Some of the proteins containing an HMA domain are listed below. - A variety of cation transport ATPases (E1-E2 ATPases) (see <PDOC00139>). The human copper ATPAses ATP7A and ATP7B which are respectively involved in Menke's and Wilson's diseases. ATP7A and ATP7B both contain 6 tandem copies of the HMA domain. The copper ATPases CCC2 from budding yeast, copA from Enterococcusfaecalis and synA from Synechococcus contain one copy of the HMA domain. The cadmium ATPasescadA from Bacillus firmus and from plasmid pI258 from Staphylococcus aureus also contain a single HMA domain, while a chromosomal Staphylococcus aureuscadA contains two copies. Other, less characterized ATPases that contain the HMA domain are: fixI from Rhizobiummeliloti, pacS from Synechococcus strain PCC 7942), Mycobacterium lepraectpA and ctpB and Escherichia coli hypothetical protein yhhO. In all these ATPases the HMA domain(s) are located in the N-terminal section. - Mercuric reductase (EC 1.16.1.1) (gene merA) which is generally encoded by plasmids carried by mercury-resistant Gram-negative bacteria. Mercuric reductase is a class-1 pyridine nucleotide-disulphide oxidoreductase (see <PDOC00073>). There is generally one HMA domain (with the exception of a chromosomal merA from Bacillus strain RC607 which has two) in the N- terminal part of merA. - Mercuric transport protein periplasmic component (gene merP), also encoded by plasmids carried by mercury-resistant Gram-negative bacteria. It seems to be a mercury scavenger that specifically binds to one Hg(2+) ion and which passes it to the mercuric reductase via the merT protein. The N- terminal half of merP is a HMA domain. - Helicobacter pylori copper-binding protein copP. - Yeast protein ATX1 [3], which could act in the transport and/or partitioning of copper.

מודל לפעילות החלבון- קשירת אטומי נחושת לדומיינים שמורים בחלבון משרה שינוי במבנה התלת ממדי שלו, קשירת ATP, ומעבר החלבון לממברנת הפלסמה, שם משוחררת הנחושת ויוצאת מהתא.

חלבון טראנסממברנלי

מאגרי מידע- הגן והחלבון

סוגי המוטציות על הגן

מוטציות missense ו- nonsense

מוטציות באיזור הבקרה, במעלה הזרם לשייר המתיונין הראשון

סוגי המוטציות ופיזורן, לאורך 1466 החומצות האמיניות של החלבון של גן ATP7B

רצף ה-cDNA

דרכי טיפול ניתן לטפל במחלה, אם מגלים בזמן ומתמידים בטיפול. הטיפול עוצר את התפתחות המחלה ולעיתים אף משתפרים חלק מהסימפטומים. הטיפול מיועד להסיר עודפים מצטברים של נחושת ולמנוע הצטברות מחדש. התרופה החדשה ביותר שמאושרת לשימוש ע"י ה- FDA היא גלזין Galzin, שהוא zinc acetate. האבץ פועל ע"י חסימת קליטת הנחושת בצינור העיכול. פעילות זו מפחיתה הצטברות נחושת ומונעת הצברות מחודשת. בחולים עם סימפטומים חמורים עושים קודם טיפול תרופת עם פניצילאמין ותרופות אחרות. האבץ-אצטאט משמש לשמירה על רמות נמוכת של נחושת . Maintenance נראה שגלזין מעורר ייצור של חלבון המעי מתלותיאונין, חלבון בעל אפיניות מאד גבוהה לנחושת. פעילות זו חוסמת את קליטת הנחושת לגוף, ע"י קשירת הנחושת לחלבון. כלומר, נחושת חדשה שנכנסת לגוף, דרך מערכת העיכול, לא חודרת לגוף, אלא מסולקת בצואה. לעת עתה נראה שהטיפול חסר תופעות לוואי (שהיו קיימות בתרופות קודמות). תרופה נוספת היא פניצילאמין – פועלת ע"י קשירה לנחושת, תוך יצירת תצמיד שמופרש בשתן.

תסמונת מנקס מחלה קשורה למטבוליזם הנחושת בגוף הגן לתסמונת מנקס מקודד לחלבון-מוביל-נחושת אצל חולים בתסמונת מנקס החלבון פגום ולכן אין אספקה של נחושת לאנזימים להם דרושה נחושת לפעילותם (קואנזים). כתוצאה מכך שורה ארוכה של אנזימים אינם פעילים בגוף החולים הגן יושב על כרומוזום X – הורשה בתאחיזה למין, רצסיבי

Wilson Disease (WD)