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Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire. Inhibiteurs de topoisomérase. Antimétabolites. S (2-6h). G 2 (2-32h). Vinca-alcaloïdes. M (0.5-2h). Taxoïdes. Agents alkylants. G 1 (2- ¥ h). busulfan. G 0. QUELQUES DEFINITIONS.

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
slide1

Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire

Inhibiteurs de topoisomérase

Antimétabolites

S

(2-6h)

G2

(2-32h)

Vinca-alcaloïdes

M

(0.5-2h)

Taxoïdes

Agents alkylants

G1

(2-¥h)

busulfan

G0

quelques definitions
QUELQUES DEFINITIONS
  • Pharmacocinétique : ce que l ’organisme fait au médicament (absorption, distribution, métabolisme, élimination)
  • Pharmacodynamie : effet thérapeutique (efficacité + toxicités)
agents alkylants
Agents alkylants
  • « Les agents alkylants sont des composés organiques capables d ’introduire sur une molécule donnée un groupement hydrocarboné de type alkyle (enchainement hydrocarboné simple) » (définition sensu stricto » (par opposition aux antimétabolites qui miment les molécules utilisées par la cellule.
  • Donnent naissance à des composés instables, très réactifs capables d ’alkyler certains constituants de la cellule.
  • Cibles d ’intercation : ADN, ARN, Protéines.
diff rentes classes d agents alkylants
Différentes classes d ’agents alkylants
  • Les moutardes à l’azote : melphalan, oxazaphosphorines, chlorambucil, caryolysine.
  • Les éthylènes-imines : thiotépa, altrétamine.
  • Les alkyls sulfonates : busulfan.
  • Les nitrosourées : carmustine, lomustine, fotémustine steptozotocine.
  • Les triazènes : procarbazine, dacarbazine et témozolomide.
  • Les dérivés de platine : cisplatine, carboplatine, oxaliplatine.
d riv s de platine
Dérivés de platine
  • Différents composés
  • Pharmacologie pré-clinique
  • Mécanisme d’action et résistance
  • Pharmacocinétique et adaptation de dose
  • Indications et toxicités
historique
Historique
  • 1960 : Barnett Rosenberg demontre que le platine possède des propriétés antitumorales.
  • 1969 : Barnett Rosenberg montre que l ’isomère cis- a une activité antitumorale potentielle chez la souris.
  • Pt (IV) est aussi actif, mais trans Pt(II) est inactif.
  • 1974 : introduction en clinique.
    • activité importante mais toxicité très importante.
    • Faible activité dans certains types tumoraux comme les cancers colorectaux.
  • Développement d ’une deuxième (carboplatine) et d ’une troisième (oxaliplatin) génération.
toxicit du cisplatine
Toxicité du Cisplatine
  • TOXICITE RENALE:
    • Aigue
      • Mécanisme d’action: nécrose tubules rénaux réversible
      • défaut d’hydratation ou médicaments ASSOCIES++++
    • Chronique
      • cumulative, baisse définitive de la clairance de la créatinine; rôle des adduits??
  • ...
cisplatine questions
Cisplatine: Questions ?
  • Pratiques
    • Durée d ’administration:
      • 30 mn, 1h, 3h, >3h?
    • Administration unique ou fractionnée? Hebdomadaire?
  • Théoriques
    • Dose?
    • Contourner la résistance acquise et intrinsèque
cisplatine en pratique
Cisplatine: en pratique
  • hydratation avec NaCl +++
  • calcul de la clairance de la créatinine avec chaque cure
  • surveillance de la diurèse
  • pas de diurétiques
  • administration en 30 mn, dans 250cc de nacl à 0,9%
  • surveillance hebdomadaire de la créatininémie+++
cisplatine et associations
Cisplatine et Associations

A PROSCRIRE++++

Iode

Diurétiques

Aminosides

Ampho B

AINS

Ifosfamide

les oxazaphosphorines

Cl-CH2-CH2

Cl-CH2-CH2

NH- CH2

Cl-CH2-CH2

N --- CH2

N - P O

CH2

N - P O

CH2

Cl-CH2-CH2

O - CH2

H

O - CH2

Cl-CH2-CH2

OOH

Cl-CH2-CH2

N --- CH2

Cl-CH2-CH2

NH- CH

N - P O

CH2

N - P O

CH2

Cl-CH2-CH2

O - CH2

Cl-CH2-CH2

O - CH2

S- CH2- CH2-SO3-

Cl-CH2-CH2

NH- CH

N - P O

CH2

Cl-CH2-CH2

O - CH2

Les oxazaphosphorines

Cyclophosphamide

Ifosfamide

4-hydroperoxycyclophosphamide

Trofosfamide

Mafosfamide

toxicit r nale1
Toxicité rénale
  • CPM à fortes doses
    • syndrome transitoire, survenant dans l'heure suivant l'administration caractérisé par une chute de la diurèse (favorisant les cystites hémorragiques) et spontanément réversible.
    • rétention hydrique par atteinte tubulaire rénale
  • IFM
    • Toxicité dose-dépendante et dose cumulative.
    • plus fréquente chez les patients mal hydratés.
    • Atteintes tubulaires simulant celles de Fanconi.
acrol ine
Acroléine
  • Responsable cystites hémorragiques.
  • Induit des lésions vésicales après instillation locale (même chose avec 4 - OH).
  • Déchloro-CP, agent non alkylant, métabolisé en acroléine induit des lésions vésicales.
  • 5.5-diméthyl CP non métabolisé en acroléine n'induit pas de lésions vésicales.
  • Demi-vie biologique très courte.
carboxy cyclophosphamide ou ifosfamide
Carboxy -cyclophosphamide ou -ifosfamide
  • Métabolite majeur urinaire, jusqu'à 50% de la dose administrée pour le CPM.
  • Métabolite inactif.
  • Métabolisation principalement dans le foie, le rein et la muqueuse intestinale.
pharmacodynamie toxicit urologique
Pharmacodynamie : toxicité urologique
  • CPM :
    • cystites hémorragiques :
      • lésions diffuses, voisines de celles induites par la radiothérapie.
      • dues à la formation locale d'acroléine et à la stagnation des urines dans la vessie.
    • en clinique, caractérisée par une hématurie microscopique transitoire aux doses conventionnelles , incidence faible, prévenue par une hyperhydratation classique.
    • A fortes doses (>50 mg/kg), fréquence plus importante favorisée par les irradiations pelviennes préalables. Prévention par une hyperdiurèse (3 l/m²) + uroprotecteurs.
pharmacodynamie toxicit urologique1
Pharmacodynamie : toxicité urologique
  • IFM
    • Plus toxique que le CPM. Toxicité dose dépendante, plus fréquent en dose unique qu'en dose fractionnée.
    • Induit des hématuries microscopiques et macroscopiques et des cystites hémorragiques pendant et jusqu'à deux semaines après le traitement.
    • Hyperhydratation + Mesna : bonne prophylaxie : incidence de toxicité urologique inférieur à 5%.
qualit s intrins ques d un n phroprotecteur
Qualités intrinsèques d'un Néphroprotecteur
  • Protection efficace de la muqueuse vésicale
  • Faible toxicité intrinsèque
  • Pharmacocinétique favorable : clairance rénale rapide et complète
  • Absence d'interactions avec les métabolites actifs.
mesna pharmacologie
Mesna : Pharmacologie
  • Médicament non toxique.
  • Après iv, transformation en dimesna, composé majeur circulant, stable, n'inter-réagissant pas avec les métabolites actifs.
  • Filtré par le glomérule : T1/2 : 1,5 h.
  • Réduit dans le tubule rénal pour redonner du mesna.
  • 35-40% de la dose éliminé dans les 4 premières heures sous forme de mesna.
  • Mécanisme d'action nécessite :
    • présence de mesna dans les urines pendant l'élimination des métabolites toxiques.
    • concentration au moins égale à celle de l'acroléine : liaison môle à môle.
toxicit neurologique
Toxicité neurologique
  • Spécifique de certains anticancéreux
  • Elle peut être centrale ou périphérique
atteintes du syst me nerveux central li es la chimioth rapie
Atteintes du système nerveux central liées à la chimiothérapie
  • Elles sont le fait des antimétabolites (Aracytine, Fluorouracile, méthotréxate)
  • Elles sont le plus souvent transitoires et disparaissent à l’arrête du traitement.
toxicit neurologique de l ifm
Toxicité neurologique de l'IFM
  • Toxicité spécifique à l'IFM, constatée surtout à fortes doses ou après administration orale. Pas de relation évidente dose-toxicité. Incidence 6 - 22%.
  • Encéphalopathie caractérisée par :
    • confusion, somnolence, hallucinations, incontinence, fatigue, mutisme, syndrome cérébelleux, symptômes extra-pyramidaux et rarement coma.
    • peut survenir pendant l'administration et résolutif spontanément 2 à 3 jours après l'administration.
  • Etiologie non entièrement élucidée : rôle du chloro-acétaldéhyde.
toxicit neurologique de l ifm1
Toxicité neurologique de l'IFM
  • Toxicité associée à un grand nombre de facteurs de risque :
    • faible taux de sérum albumine (<35g/l) : reflet d'une fonction hépatique altérée et/ou possible diminution de la liaison aux protéines du métabolite en cause.
    • patients ayant eu une néphrectomie ou un pré-traitement avec du cisplatine : diminution de l'élimination urinaire de métabolites due à un dysfonctionnement tubulaire rénal.
    • durée d'administration courte
    • PS altéré
    • créatinine élevée, bicarbonates diminués et maladie du SNC préalable.
    • antécédents d'irradiation cérébrale
toxicit neurologique p riph rique
Toxicité neurologique périphérique
  • Atteinte périphérique due aux vinca-alcaloïdes, aux Taxanes, aux sels de platine,
  • Ele est dose – dépendante et cumulative avec une forte variation interindividuelle.
  • Elle est souvent limitante, persiste malgré l’arrêt du traitement
neuropathie post chimioth rapie
Neuropathie post chimiothérapie
  • Les neuropathies toxiques sont secondaires à des atteintes axonales distales, le plus souvent symétriques sentraînant des atteintes sensitives et motrices.
  • La dégénerescence axonale peut se produire pendant l’exposition ou qques semaines après l’arrêt de l’anticancéreux
  • Persistance définitive avec séquelles si symptômes sévères.
neuropathies p riph riques li es aux chimioth rapies
Neuropathies périphériquesliées aux chimiothérapies
  • Tableau clinique :
    • Polynévrite
      • Neuropathie distale symétrique
    • Prédominance sensitive
      • sensitive
      • sensitivomotrice
  • Dose-dépendantes (+++)
  • Régressives à l'arrêt du traitement
  • Gêne variable
    • Parfois invalidantes (Qualité de vie ...) et séquelles
complications neurologiques li es la chimioth rapie
Complications neurologiquesliées à la chimiothérapie
  • Fréquentes
  • Peuvent constituer un facteur limitant majeur (exemple cisplatine)
  • Neurotoxicité le plus souvent dose-dépendante
  • La cible de neurotoxicité variable d’un produit à l’autre (nerf périphérique, cervelet, substance blanche cérébrale, ….)
  • Diagnostic différentiel +/- compliqué selon les cas (examens complémentaires nécessaires, avis spécialisé)
neuropathies li es au cisplatine i sympt mes
Neuropathies liées au Cisplatine :I Symptômes
  • Stade I : Paresthésies des extrêmités
    • picotements, fourmillements, engourdissement
    • sensation d'étau des pieds, jambes
  • Stade II : Gêne fonctionnelle
    • troubles de l'équilibre, de la marche
      • dans l'obscurité ---> permanents
    • difficultés aux gestes
      • fins : écrire, boutonner, coudre
      • maladresse
  • Signe de Lhermitte
neuropathies au cisplatine les signes
Neuropathies au Cisplatine, Les signes
  • Sensibilité vibratoire
  • Hypoesthésie au tact fin
  • Areflexie : achilléénne --> généralisée
  • Erreurs au sens de position du gros orteil
  • Signe de Romberg, astéréognosie
  • Force préservée
neuropathies li es au cisplatine
Neuropathies liées au Cisplatine
  • Doses : > 300-400 mg/m²
  • Variabilité interindividuelle (+++)

 Surveillance cas par cas

  • Parfois invalidante :
    • risque (+++) si doses cumulées > 600 mg/m2
  • Evolution
    • Possibilité d'aggravation à l'arrêt (+++), pendant 3 mois
    • Séquelles :
      • paresthésies des pieds
      • areflexie
    • Récupération plus lente que l'atteinte est sévère
neuropathies p riph riques li es l oxaliplatine
Neuropathies périphériquesliées à l'oxaliplatine
  • Précoces et transitoires
    • Dysesthésies déclenchées au froid
    • Extrêmités, periorale, pharyngée
    • Fin de perfusion, (  si perfusion prolongée)
  • et/ou Chronique :
    • Neuropathie proprioceptive (> 4-5 cures)  cisplatine
    • Parfois invalidante
      • 10% si dose cumulée : 780 mg/m2
      • 50% si 1170 mg/m2
neuropathies p riph riques li es la vincristine
Neuropathies périphériquesliées à la vincristine
  • Polynévrite sensitivomotrice
  • 1er signe : abolition des Reflexes achilléens >4 mg
  • 1er symptôme : paresthésies extrêmités > 5 mg
  • Atteinte motrice : > 10 mg
  • Dysautonomie possible : rare, tardive
    • constipation ---> iléus paralytique; hypotension orthostatique
  • Atteinte de nerfs crâniens ?
    • exceptionnel et tardif  PL, IRM
neuropathies p riph riques taxo des
Neuropathies périphériques: Taxoïdes
  • Taxol :
    • Polynévrite sensitive ou sensitivomotrice
    • Pour doses > 250 mg/m2
    • Atteinte invalidante si doses cumulées > 4 gr
  • Taxoter  :
    • polynévrite sensitive (+++), ou sensitivomotrice
    • Aggravation possible à l'arrêt (Hilkens et al, 1996)
neuropathies post chimioth rapie
Neuropathies post-chimiothérapie

Facteurs prédisposants à sévèrité

  • Dose cumulée (+++)
  • Susceptibilité individuelle (cisplatine +++)
  • Neuropathie sous-jacente
    • sujets diabétiques
    • neuropathie héréditaire, autre ...
  • Association de drogues "neurotoxiques »Ex : CDDP + Taxol …

Mécanismes

  • Ganglionopathie (cisplatine +++)
  • Agregation tubulaire et perturbation du transport axonal
    • vincaalcaloïdes / taxoïdes
neuropathies p riph riques quelle surveillance
Neuropathies périphériquesQuelle surveillance ?
  • Clinique (+++)
    • Symptômes : l’interrogatoire lors des cures (+++)
      • Paresthésies et douleurs
      • Gêne fonctionelle ? (+++)
        • Marche, équilibre
        • Difficultés à faire les gestes fins

Ecrire, boutonner, bricoler, coudre

    • Signes
      • Anesthésie
      • Déficit moteur
neuropathies li es aux chimioth rapies diagnostic diff rentiel
Neuropathies liées aux chimiothérapies Diagnostic différentiel
  • Neuropathies paranéoplasiques (+++)
    • suspecter si aggravation de neuropathie

plus de 4 mois après arrêt de CDDP : biopsie nerveuse ?

  • Autres neuropathies mais asymétriques ou motrices :
    • Atteintes infiltratives : radiculalgies PL (méningite K)
    • plexopathies
    • Compressive-positionnelle (paralysie sciatique poplité externe)
    • syndrome de Guillain-Barré
neuropathies p riph riques traitement curatif ou pr ventif
Neuropathies périphériques :Traitement curatif ou préventif
  • Arrêt suffisamment tôt de la drogue neurotoxique
    • CDDP (+++)
  • Autres
    • Protecteurs …
      • ACTH 4-9
      • WR 2721
      • Gluthation
    • Facteurs de croissance nerveuse
      • NGF
      • NHT3
neuropathies p riph riques traitement pr ventif
Neuropathies périphériques :Traitement préventif ?
  • ACTH 4-9
  • WR 2721 Thiophosphate organique
    • Protecteur des tissus sains chez l'animal / rayons X et agents alkylants
    • Sévérité de toxicité neurologique
    • Effets indésirables (+++)
      • digestifs (30% sévère), hypotension orthostatique ++ (14%)
  • Gluthation
    • chelateur du platine, efficacité clinique ?
  • NGF
possibilit d une nouvelle chimioth rapie neurotoxique
Possibilité d'une nouvelle chimiothérapie "neurotoxique" ?

CONDITIONS

  • Pas de symptômes ou signes séquellaires du traitement antérieur
    • gêne fonctionnelle = 0
    • déficit moteur = 0
  • Respecter délai
    • après CDDP : 3 mois (+++)
  • Surveillance attentive (+++), intérêt de l'EMG de référence ?
toxicit cardiaque g n ralit s
Toxicité cardiaque, Généralités
  • Spécifique de certains médicaments (Anthracyclines, étoposide, cyclophosphamide, fluoro-uracile, paclitaxel, le traztuzumab)
  • Les atteintes et les formes cliniques dependent des médicaments
  • La plus frequente est retardée et cumulative
  • Sévérité dépend des schémas d’administration
  • Toxicité limitante risque d’insuffisance cardiaque dépend de la dose
  • Irréversible
  • Facteurs aggravants (HTA, RTE médiastinal, ..)
slide42

Anthracyclines

* ANTHRACYCLINES

* ANTHRACÈNE-DIONES

slide43

MÉCANISME D’ACTION

Stabilisation du complexe de clivage

ADN-topoisomérase II

Intercalation (anthracyclines)

indications des anthracyclines
Indications des anthracyclines

* doxorubicine

lymphomes Hodgkiniens et non-Hodgkiniens

adénocarcinomes : sein, estomac, ovaire

cancer du poumon à petites cellules

sarcomes des parties molles et ostéogéniques

myélome multiple

vessie, hépatocarcinomes

carcinomes épidermoïdes, testicule

leucémies

slide45

Indications des anthracyclines

* épirubicine :

mêmes indications que la doxorubicine

à haute dose : adénocarcinome mammaire

cancer du poumon à petites cellules

* pirarubicine : adénocarcinome mammaire

* daunorubicine, idarubicine :

leucémies aiguës (myéloïde et lymphoblastique)

leucémie lymphoïde chronique

lymphomes malins

toxicit s des anthracyclines
Toxicités des anthracyclines
  • Mécanisme de la cardiotoxicité
  • Pas parfaitement connu
  • Formation de radicaux libres superoxydes ++ ou toxicité cellulaire par lésions membranaires.
  • 2 types de toxicité aigue et chroniques
slide47

Toxicités de la doxorubicine

FREQUENTES :

* myélosuppression : surtout granulocytes

* nausées et vomissements

* mucite d’intensité variable

* alopécie souvent complète

RARES et GRAVES :

* toxicité cardiaque aiguë ou cumulative (+++)

* nécrose tissulaire si extravasation

le probl me de l quivalence des doses
Le problème de l’équivalence des doses

Toxicité hématologique : 50 mg de doxorubicine

= 60 mg de daunorubicine

= 75 mg d’épirubicine

= 40 mg de pirarubicine

= 12 mg d’idarubicine

Toxicité cardiaque: 50 mg de doxorubicine

= 90 mg d’épirubicine

= 90 mg de pirarubicine

toxicit aigue
Toxicité aigue
  • 48 H après injection
  • Imprévisible, indépendante de la dose, du mode d’administration, de l’état du malade
  • Clinique: troubles du rythmes, rarement formes graves myocardipéricardite..
  • Plus souvent des modifications ECG
slide50

Toxicité chronique cardiaque

des anthracyclines

  • Quelques jours à qques mois après injection
  • MECANISME :
  • * Production de radicaux libres
  • Apparition de troubles cardiaques corrélés à la dose à la dose totale administrée
    • 450 mg/m2 pour DXR (7 % 550 mg/m2; 15% 600mg/m2,30 à 40% 700mg/m2)
    • 900 mg/m2 pour EPR (3 % à 900 mg/m2; 15 % à 1000 mg/m2)
toxicit chronique cardiaque des anthracyclines
Toxicité chronique cardiaque des anthracyclines
  • FACTEURS PREDISPOSANTS
    • Cardiopathie pré-existante, HTA, XRT médiastinale,
    • Age <4ans; >65 ans
    • Femmes
  • Clinique: troubles du rytme et cardiomyopathie
  • IMPLICATION CLINIQUE :
    • Absence de traitement spécifique (mortalité 30-70%)
formes liposomales des anthracyclines
Formes liposomales des anthracyclines

Conditionnement dans des structures liposomales :

*Amélioration de la pharmacocinétique

*Augmentation de la pénétration intra-tumorale

*Élévation de l ’index thérapeutique ?

*Diminution des toxicités induites (hématologique,

cardiaque+++)

Profil d ’effets secondaires spécifiques locaux

slide53

CAELYX®:1ère anthracycline liposomale pégylée

Doxorubicine

Capsule bicouche lipidique

Stabilité plasmatique élevée

Enveloppe MPEG

• Pour éviter la détection et la dégradation par le système phagocytaire mononucléaire(8)

• Pour prolonger le temps de circulation plasmatique

Martin J.M. Clinical pharmacology and antitumor efficacy of Doxil (pegylated liposomal doxorubicin). Medical applications of liposomes.

Lasic and Papahadjopoulos (eds.). Elsevier Sciences B.V. 1998 : 635-688.

slide54

% de Variation de la FEVG Initiale

% de Variation de la FEVG en Fonction de la Dose Cumulée d’Anthracycline

Tous

<300

>300-450

>450

0

-2

-4

-6

-8

% de Variation de la FEVG Initiale

-10

CAELYX ® médiane

-12

Doxorubicine médiane

-14

-16

-18

Dose cumulée d’anthracycline (mg/m2)

slide55

Cardiotoxicité

Aux doses cumulées > 450 mg/m2 Caelyx® est significativement moins cardiotoxique que la doxorubicine conventionnelle

100

90

80

Caelyx®

70

Doxorubicine

60

Kaplan-Meier Estimates of Cumulative Event Rates

50

40

30

20

10

0

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

Dose Cumulée d’Anthracycline (mg/m2)

* Ligne continue ; résultats de l’étude, en pointillés : extrapolation à partir des essais publiés.

Tendler. Protocol I97-328.

toxicit cardiaque1
Toxicité cardiaque
  • CPM : fortes doses (100 mg/kg) insuffisance cardiaque congestive.
  • 17% dans intensification (50mg/kg x 4 jours), 6 décès par insuffisance cardiaque aiguë.
  • Relation inverse avec AUC de CPM.
slide57

5-Fluoro-Uracile

- Fausse base pyrimidique (uracile)

-Synthétisé en 1957

- Seconde jeunesse

-Entre dans la composition de plus de 60% des chimiothérapies (ORL, Colorectal, Sein)

- Prodrogues administrables per os

modes d action du 5 fu
Modes d’action du 5-FU

1) inhibition de la thymidylate synthétase (TS) +++

- FdUMP + TS + MeTHF = complexe ternaire stable

- importance de la concentration en folates réduits

- acide folinique en même temps

 potentialisation de la cytotoxicité (Machover 1983)

 modulation biochimique du 5-FU

 Standard dans le TTt Cancer colorectal

modes d action du 5 fu1
Modes d’action du 5-FU

2)incorporation du FUTP dans les ARN

- tous les types d’ARN

- dommages spécifiques peu clairs

- toxicité : diarrhée ; antidote: uridine

3) incorporation du FdUTP dans l’ADN

- altérations de ADN

- Rôle exact inconnu

cardiotoxicit
Cardiotoxicité
  • 4 à 7% de symptomatologie clinique, très variée
  • FEV : chez 25% des patients si + cisplatine
  • Pas de spasme coronarien : myocardite aiguë toxique : « stunned myocardium »
  •  FEV jusqu’à choc cardiogénique
  • décès ou restitutio ad integrum
cardiotoxicit1
Cardiotoxicité
  • Vasospasme coronarien ischémie

Théorie de endothéline peu convaincante

  • Toxicité directe sur le myocarde hypoxie cellulaire.

5-FU, FUH2, Fluoroacétate

métabolite impliqué ?

cardiotoxicit2
Cardiotoxicité
  • Plus fréquente si :

combinaison 5-FU - cisplatine

concentrations de 5-FU élevées

  • Plus grave si ATCD cardiaques

Prodrogues :

  • sans inhibiteur de DPD: xéloda : cardiotoxicité
  • avec inhibiteur : UFT, S1: pas de cardiotoxicité
cardiotoxicit3
Cardiotoxicité
  • Précaution : FEV avant TTT 5-FU + cisplatine

si < 50% : CI

ou attention !!! : FEV à J2

UFT ?

  • surveillance pharmacocinétique

choc cardiogénique : Réa, dopamine -dobutrex

toxicit polyvisc rale d ficit en dpd
Toxicité polyviscérale:déficit en DPD
  • Pas de corrélation entre S.C. et Cl 5-FU
  • enzyme majeure de catabolisme : DPD

soumise à :

  • distribution gaussienne
  • polymorphisme génétique
    • déficits partiels : 3% : toxicité grave
    • déficits complets : 0,2% : mortels
  • facteurs épigénétiques
trastuzumab et cancer du sein s lection des patientes her2
Trastuzumab et cancer du sein Sélection des patientes HER2+
  • 1er AC monocolonal humanisé de souris anti HER 2
  • L’effet thérapeutique n’est observé que chez les patientes dont la tumeur comporte une amplification génique de cerbB2, elle même corrélée à une forte surexpression en immuno-histochimique ++++
toxicit du trastuzumab
Toxicité du trastuzumab
  • Induit des cardiomyopathies
  • Incidence augmente avec l’association aux molécules cardiotoxiques (35 % avec les anthracyclines)
  • Non dépendant de la dose
  • Reversible
trastuzumab et cardiotoxicite surveillance
TRASTUZUMAB ET CARDIOTOXICITE: SURVEILLANCE
  • FEVG tous les 2-3 mois :
    • Arrêt T si < 50% ou chute > 10-15%
    • Possibilité de reprise si récupération FEVG.
    • Autres méthodes biologiques en cours d’évaluation: troponine C, BNP…
toxicit cutan e
Toxicité cutanée
  • Le syndrome mains pieds ou erythrodyesthesie palmo-plantaire
syndrome mains pieds
Syndrome mains - pieds

Probablement dû au FUH2 : métabolite du 5-FU

lié aux hautes doses, perfusions prolongées

Prodrogues :

sans inhibiteur de la DPD : capécitabine: syndrome MP gênant

avec inhibiteur : UFT, S1 : pas de syndrome MP

toxicit gonadique
Toxicité gonadique
  • Oligo ou azoospermie réversibles plusieurs années après le traitement.
  • Aménorrhée voire atrophie gonadique réversible chez la femme jeune.