Thesisvoorstellen opleiding Apotheker Academiejaar 2006-2007 Dienst FABI

1. Thesisvoorstellenopleiding ApothekerAcademiejaar 2006-2007Dienst FABI Prof. J. Smeyers-Verbeke & Prof. Y. Vander Heyden

2. Vakgroep Analytische Scheikunde en Farmaceutische Technologie • (Prof. D.L. Massart) • Prof. J. Smeyers-Verbeke • Prof. Y. Vander Heyden • Prof. J. Plaizier-Vercammen

3. Vakgroep Analytische Scheikunde en Farmaceutische Technologie Farmaceutische Technologie Scheidings- technieken Chemometrie Metrologie • Wat doen wij?

4. Vakgroep Analytische Scheikunde en Farmaceutische Technologie Doel onderzoek: Evaluatie van nieuwe methodologieën in scheidingstechnieken • Methodeontwikkeling en -optimalisatie • Technieken: HPLC, CE, capillaire electrochromatografie • Toepassingen: Chirale scheidingen, “snelle” scheidingen, fingerprinting, geneesmiddelenanalyse • Data evaluatie Bv. - Gebruik van experimenteel design - Voorspellen membraanpassage van geneesmiddelen

5. Applicatie-ontwikkeling in Capillaire Electrochromatografie Indiana Tanret

6. Techniek: p-CEC • HPLC • Miniaturisatie  CLC: capillair • CE • CEC = combinatie CLC + CE • p-CEC = CEC + druk

7. Praktisch SF in capillaire kolom: C18 of monolieten EOF • Je leert hoe • monolieten • gemaakt worden

8. Doel • Applicatie-ontwikkeling • Transfereren van een bestaande HPLC-applicatie naar (p-)CEC • of • Ontwikkelen van een farmaceutische applicatie op een monolitische SF in p-CEC en/of CEC Je ontwikkelt een strategie, voert ze uit en je verwerkt je resultaten

9. Praktisch • Farmaceutische applicatie: bv. • Kwantitatieve analyses van geneesmiddelen in tabletten/plasma • Analyse van een geneesmiddel en zijn onzuiverheden/ afbraakproducten • ... • Kolommen: • Commercieel beschikbare C18 capillaire kolommen • Monolieten • Eventueel optimalisatiestappen doorvoeren

10. Praktisch HPLC Voordelen: ↑ efficientie? ↑ selectiviteit? ↑ resolutie? snellere runs? ... (p-)CEC

11. Fingerprints van Kruiden Goedele Alaerts Nele Matthijs

12. FINGERPRINTS VAN KRUIDEN • Belang onderzoek • kwaliteit van kruiden: Vermageringskuur op basis van chinese kruiden Nefropathie: • nierdialyse • niertransplantatie 1990-1992 Verwisseling Aristolochia fangchi i.p.v.Stephania tetrandra

13. FINGERPRINTS VAN KRUIDEN • Nood aan • identificatie kruiden • kwaliteitscontrole kruiden Kruid = complex mengsel ! ? Bepaling enkele componenten Onvoldoende voor intrinsieke kwaliteit

14. FINGERPRINTS VAN KRUIDEN • Oplossing: fingerprints • Karakteristieke vingerafdruk • Infra Rood (IR) • Massa spectrofotometrie (MS) • Dunne laag chromatografie (DLC) • Hoge druk vloeistofchromatografie (HPLC) • Capillaire Electroforese (CE) • Chromatografische fingerprint • Geaccepteerd door WHO !

15. FINGERPRINTS VAN KRUIDEN

16. FINGERPRINTS VAN KRUIDEN • Thesis 1: Chromatografische fingerprints van • kruiden ontwikkelen • Kruiden: bv. Liquorice, Cascara, Curcuma en Artemisia  extractie • Chromatografische fingerprint m.b.v. Capillaire Electroforese/ Diode Array Detectie (CE/DAD) Doel: aantal componenten  aantal pieken scheiding optimaal ☻CE: snelle scheiding ☻DAD: 3D beeld componenten kruid Begeleiding Goedele Alaerts Artemisia vulgaris

17. FINGERPRINTS VAN KRUIDEN • Thesis 2 : Identificatie van Chinese kruiden • d.m.v. fingerprint analyse. • Identificatie van analoge species of subspecies en differentiatie van gelijkende kruiden. • Uiterlijk • DLC analyse • Gaf reeds problemen voor bedrijf (Conforma N.V.) • Begeleiding Nele Matthijs

18. FINGERPRINTS VAN KRUIDEN Fam. Umbellifera • Rhizoma Chuanxiong Rhizoma Ligustici > 0.05 % ferulic acid <<< 0.05 % ferulic acid

19. FINGERPRINTS VAN KRUIDEN • - Stap 1 : Fingerprint ontwikkeling d.m.v. HPLC • - Stap 2 : Dataverwerking : • hoe  kruiden onderscheiden op basis van fingerprint • Correlatiecoëfficiënten • PCA

20. FINGERPRINTS VAN KRUIDEN • Thesis 1: • Chromatografische fingerprint ontwikkeling van kruiden d.m.v. Capillaire Electroforese/Diode Array Detectie (CE/DAD) • Begeleiding Goedele Alaerts • Thesis 2: • Identificatie van Chinese kruiden d.m.v. HPLC fingerprint analyse. • Begeleiding Nele Matthijs • Vragen / info: Bureau G 037

21. Ontwikkelen van onzuiverheidsprofielen m.b.v. orthogonale chromatografische systemen Melanie Dumarey

22. Onzuiverheidsprofielen • ICH-richtlijn Alle componenten aanwezig als onzuiverheid in een farmaceutische stof in een hoeveelheid die bepaalde grenzen overschrijdt moeten geïdentificeerd en/of gekwantificeerd worden. • Waarom? Patiënt beschermen tegen ongewenste neveneffecten. Voorbeeld Salicylzuur in aspirine.

23. Ontwikkelen onzuiverheidsprofielen • Complex analytisch probleem: • Slechts kleine hoeveelheden aanwezig. • Bij- of degradatieproducten gelijkaardige structuur als hoofdbestanddeel. • Onzuiverheden zijn ongekend (structuur en aantal). • Oplossing: gebruik van orthogonale chromatografische systemen.

24. Strategie • 1) Screening op een set van orthogonale chromatografische systemen (≠ SF, pH, OM) • Kans dat alle onzuiverheden gevonden worden groter. • Beste chromatografisch systeem kan weerhouden worden voor verdere optimalisatie. • 2) Sequentiële optimalisatie • pH • Organische modifier • Temperatuur en gradiënthelling

25. Doel • Stap 1: pH optimalisatie Hoe optimale pH voor geselecteerd systeem voorspellen? • Stap 2: OM optimalisatie Hoe optimale ratio’s aan organische modifiers bepalen m.b.v. de Snyder’s solventendriehoek? 100% MeOH 1 5 4 7 100% THF 100% ACN 3 2 6

26. Praktisch • 16 ≠ RPLC systemen (4 orthogonale SF bij 4pH’s). • Injectie 37 farmaceutische stoffen. • Injectie mengsel representatief voor onzuiverheidsprofiel. • Selectie van meest orthogonale systemen • Optimale pH voorspellen a.d.h.v. 4, 3 en 2 pH-metingen→gelijkaardige resultaten? • Welke benadering geeft beste resultaat?

27. Experimenteel design in methode optimalisatie Bieke Dejaegher

28. Experimenteel design • Experimenteel design • set-up waarbij de onderzochte factoren tegelijkertijd gevariëerd worden  factoren één voor één variëren

29. Experimenteel design • Experimenteel design • set-up waarbij de onderzochte factoren tegelijkertijd gevariëerd worden  factoren één voor één variëren • In optimalisatie • « screening » factoren met grootste invloed of effect op de onderzochte respons(en) bepalen • belangrijkste factoren verder onderzoeken mbv « response surface designs » • Modelleren van de respons als functie van de factoren • Voorbeelden: three-level full factorial designs, central composite designs, Box-Behnken designs, Doehlert designs, uniform designs

30. Doel • Verschillende « response surface designs » in optimalisatie vergelijken, welke meest geschikt? • 3 factoren  verschillend aantal experimenten ! • Three-level full factorial designs: 33=27 exp. • Central composite designs: 23+6+min1= min 15 exp. • Box-Behnken designs: 13 exp. • Doehlert designs: 13 exp. • Uniform designs: 6 exp.

31. Doel • Verschillende « response surface designs » in optimalisatie vergelijken, welke meest geschikt? • 3 factoren  verschillend aantal experimenten ! • Three-level full factorial designs: 33=27 exp. • Central composite designs: 23+6+min1= min 15 exp. • Box-Behnken designs: 13 exp. • Doehlert designs: 13 exp. • Uniform designs: 6 exp.

32. Doel • Verschillende « response surface designs » in optimalisatie vergelijken, welke meest geschikt? • 3 factoren  verschillend aantal experimenten ! • Three-level full factorial designs: 33=27 exp. • Central composite designs: 23+6+min1= min 15 exp. • Box-Behnken designs: 13 exp. • Doehlert designs: 13 exp. • Uniform designs: 6 exp.

33. Doel • Verschillende « response surface designs » in optimalisatie vergelijken, welke meest geschikt? • 3 factoren  verschillend aantal experimenten ! • Three-level full factorial designs: 33=27 exp. • Central composite designs: 23+6+min1= min 15 exp. • Box-Behnken designs: 13 exp. • Doehlert designs: 13 exp. • Uniform designs: 6 exp.

34. Doel • Verschillende « response surface designs » in optimalisatie vergelijken, welke meest geschikt? • 3 factoren  verschillend aantal experimenten ! • Three-level full factorial designs: 33=27 exp. • Central composite designs: 23+6+min1= min 15 exp. • Box-Behnken designs: 13 exp. • Doehlert designs: 13 exp. • Uniform designs: 6 exp.

35. Doel • Verschillende « response surface designs » in optimalisatie vergelijken • Gebruikte toepassing? • Optimalisatie scheiding HPLC/CE • Optimalisatie derivatisatiereactie FIA • Invloed van ↓ aantal exp ? Welk optimum wordt voorspeld uit elk design? • Welke voorspelde optima leveren praktisch ook goede resultaten op? • Vergelijken voorspelde waarde met experimentele waarde bij gevonden optima

36. Chromatografische descriptoren als alternatief voor Caco-2 in vitro permeabiliteit schatting van membraanpassage van geneesmiddelen Eric Deconinck

37. Inleiding: Caco-2 • Nadelen: • arbeidsintensief • hoge kostprijs

38. Doel • Alternatief voor Caco-2 • Combinatie van bijzondere chromatografie • IAM • MLC • Dissimilaire systemen • Caco-2 voorspelbaar op basis van • Chromatografische retenties • Molecuul structuren

39. Praktisch • Screenen van 28 -blokkers • Schatting Caco-2 waarden uit chromatografie • 3-D tekenen van molecuulstructuren • Schatting van Caco-2 waarden uit deze structuren • Schatting van Caco-2 waarden uit de combinaties van de 2 vorige

40. Bedankt voor jullie aandacht !! • OVERZICHT op http://www.vub.ac.be/fabi/thesis.html