SURDITÉS GÉNÉTIQUES I

1. SURDITÉS GÉNÉTIQUES I Vincent Couloigner ORL Pédiatrique, Hôpitaux Robert Debré et Necker

2. Surdité : épidémiologie • Surdité: 1 naissance sur 1000 • Surdités génétiques : 50 à 75%

3. Liste de tous les gènes de surdité mises à jour sur le site «hereditary hearing loss home page” (http://dnalab-www.uia.ac.be/dnalab/hhh/) tenu par Guy Van Camp, université d’Anvers, et Richard Smith, Université de l’Iowa

4. Les surdités génétiques sontcaractérisées par: • leur mode de transmission • leur caractère isolé ou syndromique

5. Modes de transmission • Autosomique dominante • Autosomique récessive • Liée à l’X • Mitochondriale

6. Surdités autosomiques récessives • Les deux parents sont normo-entendants, porteurs d’une copie (allèle) anormale du gène  ¼ des enfants sourds • Diagnostique difficile car souvent, il n’y a souvent qu’une personne atteinte dans la famille • Consanguinité fréquente • Les surdités isolées de transmission autosomique récessive sont plutôt d’emblée sévères à profondes et peu évolutives

7. Surdités autosomiques dominantes • L’un des parents est sourd et porteur d’une copie (allèle) anormale du gène  la ½ des enfants sont sourds • Diagnostic facile car il existe des sujets sourds sur plusieurs générations • Expressivité variable = variations interindividuelles du degré de surdité; signes associés parfois très discrets voir absents dans les surdité syndromiques

8. Surdités autosomiques dominantes • Surdités isolées de transmission autosomiques dominantes de profils évolutifs plus variés que ceux des surdités récessives

9. Surdités liées à l’X • Gène porté par le chromosome X • Garçons: 1 seul X  la maladie s’exprime  transmission de l’X muté à leurs filles • Filles: • En général, l’X muté est compensé par l’autre X (surdité récessive liée à l’X) • Rarement, surdités dominantes liées à l’X (ex: syndrome d’Alport): femmes également atteintes, mais moins sévèrement que les hommes

10. Surdités mitochondriales • Mitochondries = éléments situés dans le cytoplasme cellulaire et contenant de l’ADN (ADN mitochondrial): 16569 paires de bases • Transmission par la mère (les mitochondries du père restent dans le spermatozoïde au moment de la fécondation)  les hommes et les femmes peuvent être sourds • En théorie, tous les enfants d’une mère porteuse d’une mutation mitochondriale sont sourds

11. Surdités syndromiques et non syndromiques • Syndromiques 30% des surdités génétiques • Plus de 400 syndromes • Isolées 70% des surdités génétiques

12. Un seul gène peut être impliqué dans • des surdités autosomiques dominantes ou récessives • ex: Cx 26, Cx31, MYO7A • des surdités isolées ou syndromiques • ex: Cx26, PDS, MYO7A

13. Principaux gènes impliqués dans des surdités • Transports ioniques: • Potassium: KvLQT1/KCNE1, KCNQ4, GJB2 (Cx26), GJB6 (Cx30), GJB3 (Cx31), GJA1 (Cx 43) • Acido-basiques: PDS (SLC26A4), ATPB6 • Sodium: TMPRSS3 (régulateur du canal sodique épithélial ENaC?) • Cellules ciliées: • Stéréocils: MYO3A, MYO6, MYO15, MYH9, MYO7A, CDH23, Sans, harmonine, STRC • Jonctions serrées: Claudine-14 • Fusion vésicule – membrane: OTOF (otoferline) • Polarité cellulaire, motilité cellulaire: HDIA1 (diaphanous) • Matrice extracellulaire: • Membrane tectoriale: collagènes II (2A1), et XI (11A2), COCH, TECTA (-tectorine), OTOA (otoancorine) • Membrane basale: collagène IV (4A3,4A4,4A5) • Facteurs transcriptionnels: POU3F4 (oreilles « gusher »), POU4F3, TFCP2L3

14. Surdités non syndromiques • Cas sporadiques ou familiaux • Cas le plus fréquent = transmission autosomique récessive, avec des surdités habituellement congénitales • Formes dominantes = surdités souvent progressives et d’apparition retardée dans l’enfance ou à l’âge adulte

15. Surdités non syndromiques • Nomenclature: • DFNA : autosomique dominante • DFNB : autosomique récessive • DFN : lié au chromosome X • Mitochondriale • Numérotation par ordre chronologique de localisation • Environ: • > 70 gènes liés à des surdités non syndromiques ont été localisés • 20 gènes ont été identifiés et caractérisés 20 % 80 % 1%

16. Nomenclature Gène Possibles syndromes • DFNA1 HDIA1 (diaphanous) • DFNA2 KCNQ4 Cx 31(GJB3) Neuropathie périphérique avec surdité Erythrokeratodermia variabilis sans surdité • DFNA3 Cx 26 (GJB2), Cx 30 (GJB6) Kératodermie palmoplantaire syndrome de Vohwinkel KID syndrome • DFNA5 DFNA5 (rôle inconnu) • DFNA6 et A14 WFS1 Wolfram syndrome (DIDMOAD) • DFNA8 et A12 TECTA • DFNA9 COCH • DFNA10 EYA4 BOR • DFNA11 MYO7A (myosine non convent) Usher IB • DFNA13 COL11A2 Stickler type 3, Marshall, OSMED • DFNA15 POU4F3 • DFNA17 MYH9 (myosine convent) syndromes de Fechnter, d’Epstein, d’Alport avec macrothrombocytopénie • DFNA22 MYO6A (myosine non convent) • DFNA28 TFCP2L3 (facteur transcriptionnel) • DFNA36 TMC1 (rôle inconnu) • DFNA39 DSPP (sialoprotéine) Dentinogenesis imperfecta

17. Nomenclature Gène Possibles formes syndromiques • DFNB1 GJB2 (Cx26) • DFNB2 MYO7A Usher IB • DFNB3 MYO15 • DFNB4 SLC26A4 Pendred • DFNB8 et 10 TMPRSS3 • DFNB9 OTOF • DFNB12 CDH23 Usher ID • DFNB16 STRC (protéine stéréocils) • DFNB18 USH1C (assembling protein) Usher 1C • DFNB21 TECTA • DFNB22 OTOA (otoancorine) • DFNB29 CLDN14(Claudine-14) • DFNB30 MYO3A (myosine non convent) • - GJA1 (Cx 43)

18. DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)

19. ,43 DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)

20. DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26) • Au moins 50% des surdités non syndromiques récessives et 30-40% de toutes les surdités génétiques • 35delG dans la population européenne et nord-américaine: • 1,5 à 2,5% de sujets porteurs d’une mutation • 70% des mutations de GJB2 • 167delT chez juifs ashkénazes: 3-4% de sujets porteurs de la mutation • Mutations 35delG et 167delT: 50% des surdités génétiques congénitales avec un parent sourd, 10-40% des cas sporadiques en Europe et aux USA

21. DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26) • Toutes les mutations de GJB2 ne sont pas pathologiques • Parfois mutations associées Cx 26 / Cx 30

22. DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26) • Surdité congénitale, peu ou pas progressive, de tous degrés mais le plus souvent profonde, avec courbes audiométriques plates ou descendantes • Vestibulométrie et imagerie d’oreille normales • Formes syndromiques: atteintes cutanées (KID syndrome (kératose, ichtyose, deafness, …)

23. Denoyelle et coll., Lancet 1999;353:1298 DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)

24. Autres connexines associées à des surdités • Cx 30 (GJB6): parfois mutations associées Cx26/Cx30; DFNA3 • GJB6 proche de GJB2 • Cx 31 (GJB3): • formes récessives et dominantes (DFNA2) • Donne aussi une dermopathie autosomique dominante: erythokeratoderma variabilis • Cx 32 (GJB1): syndrome de Charcot Marie Tooth lié à l’X associé à une surdité

25. DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine) • Gène SLC26A4 (ancienne dénomination = PDS)  surdité autosomique récessive isolée (DFNB4) ou syndrome de Pendred (surdité + goitre thyroïdien) • Pendrine = échangeur anionique, notamment Cl-/ HCO3- • Exprimé dans la cochlée, dans le vestibule et dans le sac endolymphatique

26. DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine) • Surdité d’emblée profonde ou évoluant par paliers avec possibles améliorations partielles transitoires de l’audition

27. Pendred DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine) • Campbell (Hum Mutat 2001, 17): mutations du gène PDS (SLC26A4) dans 4/5 familles avec malformation de Mondini et dans 5/6 des familles avec dilatation de l’aqueduc du vestibule • TDM, IRM: malformations d’oreille interne • dilatation de l’aqueduc du vestibule ± Mondini • anomalies parfois unilatérales

28. DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine) • Devant surdité + malformation d’oreille interne évocatrice, rechercher mutation du gène SLC26A4 • Si mutation confirmée: • Bilan thyroïdien (on parle alors de syndrome de Pendred) • En cas de persistance de reliquats auditifs utiles, éviter les traumatismes pouvant entraîner des dégradations auditives: certains sports, barotraumatismes, …

29. DFNB9 (gène OTOF, otoferline) • L’otoferline serait impliquée dans le traffic vésiculaire présynaptique des cellules ciliées internes • Surdité sévère ou profonde, prélinguale • Otoémissions conservées au moins temporairement et PEA abolis: ne plus utiliser le terme de « neuropathie auditive »

30. ,43 DFNA2, gène KCNQ4, canal K • Surdité progressive (début entre 1 et 30 ans) touchant initialement les fréquences aiguës • Acouphènes fréquents • Gène = KCNQ4 = canal K situé sur la membrane apicale des cellules ciliées externes

31. DFNA9, gène COCH, cochline • Surdité commençant à l’adolescence ou chez l’adulte , touchant initialement les fréquences aiguës et progressant rapidement • Dans 25%, tableau évocateur de maladie de Menière (vertiges, plénitude d’oreille et acouphènes) mais courbe audiométrique différente • Gène COCH, exprimé en grandes quantités dans le cochlée  protéine de la matrice extracellulaire, la cochline • Histologie de rochers de patients atteints: dépôts cochléaires acidophiles mucopolysaccharidiques caractéristiques

32. Surdité isolée liée à l’X = DFN3 (POU3F4, facteur transcriptionnel) • Gène responsable, POU3F4, code pour un facteur de transcription exprimé durant le développement embryonnaire au niveau de l’oreille interne, du rein, du cerveau et du tube neural • Surdité mixte, avec Rinne audiométrique pouvant atteindre 60 dB • Vestibulométrie: le plus souvent une hypo ou une aréfléxie

33. Surdité isolée liée à l’X = DFN3 (POU3F4, facteur transcriptionnel) • Les femmes conductrices hétérozygotes peuvent présenter une surdité mixte sans malformation cochléaire ni déficit vestibulaire • Risque de geyser avec cophose lors d’une intervention chirurgicale sur l’oreille moyenne • Risques de méningite  vaccins anti HI et anti-Pnc  bonne couverture ATB des infections ORL

34. Surdité isolée liée à l’X = DFN3 (POU3F4, facteur transcriptionnel) • Scanner du rocher: conduit auditif interne dilaté, large communication entre le conduit auditif interne et le tour basal de la cochlée • Si une intervention chirurgicale de colmatage d’une FPL est pratiquée, la platine de l’étrier apparaît hypomobile

35. Surdités syndromiques • Plusieurs centaines de syndromes (voir Gorlin, 1996) • Plus d’une centaine de gènes identifiés

36. OREILLES EXT, MOY, INTERNE FISTULE PRÉHÉLICÉENNE KYSTE BRANCHIAL Syndrome branchio-oto-rénal Principales surdités syndromiques PIGMENTATION, ÉCARTEMENT DES CANTHI Syndrome de Waardenburg ŒIL Usher Récessif Dominant Dominant lié à l’X PIERRE ROBIN MYOPIE, CATARACTE Sticklers REIN, CATARACTE Syndrome d’Alport

37. Principales surdités syndromiques Trois syndromes autosomiques récessifs : Pendred, Usher, Jervell et Lange-Nielsen

38. Principales surdités syndromiques Deux syndromes dominants à bien connaître: Waardenburg et branchio-oto-rénal

39. Principales surdités syndromiques

40. Syndrome de Pendred (Gène SLC26A4, pendrine) Syndrome de Pendred = idem à DFNB4 + goitre thyroïdien • Le goitre apparaît habituellement dans la deuxième décennie de vie; une hypothyroïdie s’y associe dans 50% des cas

41. Syndrome de Usher • Surdité + rétinite pigmentaire = première cause de surdité + malvoyance (vision tubulaire) • Type I = les ¾ des Usher • Surdité congénitale profonde • Aréflexie bilatérale avec retard à ma marche (après 2 ans) • Rétinite pigmentaire: atteinte clinique vers 10 ans avec difficultés de vision dans la pénombre  réduction progressive du champ visuel avec vision tubulaire; anomalies FO dès 3-4 ans; anomalies précoces détectables par l’électrorétinogramme: à demander systématiquement devant l’association surdité profonde + atteinte vestibulaire  l’implant cochléaire doit être précoce pour obtenir le plus rapidement possible une bonne compréhension sans lecture labiale

42. Syndrome de Usher • Type II: surdité moyenne – sévère non progressive, prédominant dans les fréquences aiguës; pas d’atteinte vestibulaire; évolution de la rétinite proche de celle du type I • Type III: surdité progressive, signes vestibulaires variables, évolution de la rétinite proche de celle du type I • Le diagnostic génétique n’est pas encore instauré en routine  diagnostic clinique

43. (Ush1D) (Ush1C) (Ush1G) (Ush1B) Boeda et coll., EMBO J 2002; 21: 6689; Weil et coll., Hum Mol Genet 2003; 12: 463 Désorganisation des stéréocils dans le Usher de type IComplexe harmonine b-cadherine 23-myosine VII, Sans

44. Syndrome de Jervell et Lange-Nielsen • Gènes  KvLQT1 et KCNE1 (IsK)  canal K situé dans la membrane apicale des cellules marginales de la strie vasculaire • Surdité sévère ou profonde congénitale • ECG: allongement du QT (risque de malaises voire de mort subite) KvLQT1/IsK Vetter et coll., Neuron 1996;17:1251

45. Mère et fille Syndrome de Waardenburg

46. Syndrome de Waardenburg • Surdité variable, uni- (15%) ou bilatérale (20%), légère à profonde, avec ou sans malformation de l’oreille interne • Interrogatoire soigneux afin de rechercher dans la famille: mèche blanche, yeux vairons Waardenburg de type IV Apex cochléaire aplati Agénésie des canaux semi-circulaires

47. Syndrome branchio-oto-rénal • Surdité avec anomalies: • de l’oreille externe: pavillons mal ourlés, enchondromes, aplasies d’oreille, sténoses des conduits auditifs • de l’oreille moyenne: aplasies mineures = malformation des osselets • de l’oreille interne: malformations cochléo-vestibulaires diverses • Fistules branchiales multiples: les plus habituelles = préhélicéennes bilatérales, 2ème fente avec résidus cartilagineux associés évocateurs • Malformations rénales de sévérité variable, diagnostiqués par l’échographie

48. Bloc marteau –enclume Microcochlée Syndrome branchio-oto-rénal Pavillons mal ourlés (Geneva foundation for medical education and research) (Photos extraites de la Monographie du CCA Groupe sur la surdité de l’enfant, Edition 2003)

49. Syndrome branchio-oto-rénal • En pratique, devant une surdité de perception ou mixte associée à un kyste ou à une fistule branchiale ou à un enchondrome ou à une malformation de l’oreille externe, faire échographie rénale • 2 gènes identifiés, dont EYA1

50. Syndrome d’Alport • Collagène IV = présent dans les membranes basales • Forme la plus fréquente = dominante lié à l’X (COL4A3) • Hommes: • Surdité postlinguale progressive durant la première décennie • Hématurie d’abord microscopique durant plusieurs années  insuffisance rénale vers 30-50 ans • Femmes: surdité légère + hématurie macroscopique • En pratique: bandelette urinaire systématique dans le bilan des surdités de perception progressives de l’enfant car surdité initialement isolée  à répéter au cours de la surveillance • Il existe aussi des formes autosomiques récessives (COL4A4, COL4A5)