迈向 COPD 健康的革命 TOwards a Revolution in COPD Health –TORCH 研究

1. 迈向COPD健康的革命TOwards a Revolution in COPD Health –TORCH研究

2. TORCH研究的设计和方法学

3. TORCH: 研究设计 舒利迭 50/500 µg bd (N=1533) 丙酸氟替卡松 500 µg bd (N=1534) 2周导入期 沙美特罗 50 µg bd (N=1521) 安慰剂 (N= 1524) 3年研究期 Vestbo et al. Eur Respir J 2004; Calverley et al. NEJM 2007

4. TORCH: 研究主要终点 • 主要终点 • 与安慰剂相比，舒利迭 50/500 µg在3年期间对中度-重度COPD患者所有原因死亡率的作用 • 次要终点 • 舒利迭 50/500 µg 对中度和重度急性加重发生率的作用 • 舒利迭 50/500 µg 对健康状态(SGRQ)的影响 • 舒利迭 50/500 µg 对FEV1的影响 Vestbo et al. Eur Respir J 2004 Calverley et al. NEJM 2007 SGRQ = 圣乔治呼吸问卷

5. 研究人群: 入选标准 • 明确的COPD病史 (ERS的定义) • 年龄40–80岁，包括40和80岁 • 吸烟史 ≥ 10包年 • 可逆性< 10%的FEV1预计值 • < 60% FEV1预计值（支气管扩张剂使用前） • FEV1/FVC比值≤ 70% • 能使用准纳器 ERS = 欧洲呼吸学会 FVC = 用力肺活量 Vestbo et al. Eur Respir J 2004 Calverley et al. NEJM 2007

6. 安全性评价 • 不良事件 • 并发症 • 骨折 – 创伤性和非创伤性 • 口咽部检查 Vestbo et al. Eur Respir J 2004

7. 人口统计学和研究完成情况

8. 研究流程图 8554名受试者纳入 2370名受试者 退出（27.7%） 6184名受试者随机化 1545名受试者分配 至安慰剂组 1551名受试者分配 至FP组 1542名受试者分配 至SAL组 1546名受试者分配 至SFC组 17名受试者 排除（1.2%） 21名受试者 排除（1.4%） 21名受试者 排除（1.4%） 13名受试者 排除（0.8%） 1524名受试者 服用安慰剂 1521名受试者 服用SAL 1533名受试者 服用SFC 1534名受试者 服用FP 1261名受试者 纳入分析 1334名受试者 纳入分析 1356名受试者 纳入分析 1392名受试者 纳入分析

9. 人口统计学 ITT N=6112 平均 (sd) 年龄 65 (8) 男性 76% 吸烟者 43% 包年 49 (27) % 预计基线 FEV1 (用支气管扩张剂后) 44 (13) % 预计可逆性 3.7 (3.7) 前1年中≥1次急性加重 57% • Calverley et al. NEJM 2007

10. 各组基线特征（1）

11. 各组基线特征（2）

12. 主要终点: 死亡率

13. 安慰剂 15.2% 舒利迭 12.6% 主要分析: 3年时的总死亡率 HR 0.825, p=0.052 危险性降低幅度17.5% 死亡概率 (%) 18 16 14 12 10 2.6% 绝对降低幅度 8 6 4 2 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 到死亡的时间 (周数) 存活人数 1524 1533 1464 1487 1399 1426 1293 1339 • Calverley et al. NEJM 2007 竖线段代表标准误

14. 不明 其他 呼吸系统原因 7% 10% 35% 癌症 心脏原因 21% 27% 临床终点委员会裁定的总体死亡原因 • Calverley et al. NEJM 2007

15. 治疗中死亡的原因 (CEC裁定) 死亡率(%) 7.0 安慰剂 舒利迭 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 心血管 肺脏 癌症 其他 不明 • Calverley et al. NEJM 2007

16. 次要终点

17. 3年期间中度和重度急性加重的发生率 每年急性加重的平均次数 降低25% 1.2 1.13 0.97* 0.93* 1 0.85*†‡ 0.8 0.6 0.4 0.2 0 安慰剂 沙美特罗 丙酸氟替卡松 舒利迭 治疗 *与安慰剂相比p < 0.001; †与沙美特罗相比p = 0.002; ‡与丙酸氟替卡松相比p = 0.024 Calverley et al. NEJM 2007

18. 3年期间需要全身用类固醇激素的急性加重的发生率3年期间需要全身用类固醇激素的急性加重的发生率 每年急性加重的平均次数 1.2 1 降低43% 0.80 0.8 0.64* 0.52* 0.6 0.46*†‡ 0.4 0.2 0 安慰剂 沙美特罗 丙酸氟替卡松 舒利迭 治疗 *与安慰剂相比p < 0.001; †与沙美特罗相比p < 0.001; ‡与丙酸氟替卡松相比p = 0.017 • Calverley et al. NEJM 2007

19. 3年期间需要住院的急性加重 每年平均的急性加重次数 0.25 0.19 0.2 0.17 0.16* 0.16† 0.15 0.1 0.05 0 丙酸氟替卡松 安慰剂 沙美特罗 舒利迭 治疗 *与安慰剂相比p = 0.016; †与安慰剂相比p = 0.028

20. 安慰剂 SALM * FP † 舒利迭 †† 受试者人数 1149 1148 1155 1133 854 906 942 941 781 844 848 873 726 807 807 814 675 723 751 773 635 701 686 731 569 634 629 681 *与安慰剂相比p = 0.057; †与安慰剂相比p < 0.001; ††与安慰剂、沙美特罗和丙酸氟替卡松相比p < 0.001; 竖线段代表标准误 SGRQ总分 校正的SGRQ总分的平均变化 (分) 3 2 1 0 –1 –2 –3 –4 –5 0 24 48 72 96 120 156 时间 (周) • Calverley et al. NEJM 2007

21. 健康状态: 范畴得分 • 与安慰剂相比* ，舒利迭显著改善了圣乔治呼吸问卷所有范畴的得分 (所有p<0.001) • 症状: -3.6 分 • 活动: -2.8 分 • 影响: -3.2 分 • Jones et al. Chest 2006 * 研究期间的平均改善幅度

22. 健康状态的变化 变化分类 • 改善 (> 4分，变好) • 无变化 (< 4 分，变好或变坏) • 恶化 (> 4分，变坏) 用舒利迭的患者中，58%患者的健康状态得到保持或改善，而安慰剂组42% (p<0.001), 沙美特罗组49%以及丙酸氟替卡松组52%患者 (p<0.006)的健康状态得到保持或改善 • Jones et al. Chest 2006

23. 100 50 0 *† –50 * –100 * –150 安慰剂 舒利迭 SALM FP 0 24 48 72 96 120 156 时间 (周) 受试者人数 1524 1521 1534 1533 1248 1317 1346 1375 1128 1218 1230 1281 1049 1127 1157 1180 979 1054 1078 1139 819 934 908 975 906 1012 1006 1073 • Calverley et al. NEJM 2007 *与安慰剂相比p < 0.001; †与沙美特罗和丙酸氟替卡松相比p < 0.001 用支气管扩张剂后的FEV1 校正的平均 FEV1 变化量(mL)

24. P<0.001 P=0.002 P=0.006 各治疗组预期FEV1%校正年下降率 Celli,Am J Respir Crit Care Med Vol 178. pp 332–338, 2008

25. P<0.001 P=0.003 P=0.003 各治疗组FEV1校正年下降率 Celli,Am J Respir Crit Care Med Vol 178. pp 332–338, 2008

26. 疗效结果总结 • 舒利迭提高了 COPD患者的生存率 • 其支持证据有 • 与其成分药物或安慰剂相比，急性加重的情况明显比较少 • 与安慰剂相比住院的情况明显比较少 • 健康状态显著改善，优于其成分药物和安慰剂 • 肺功能显著改善，优于其成分药物和安慰剂 • Calverley et al. NEJM 2007 • Jones et al. Chest 2006

27. 结果: 安全性

28. 治疗中发生的最常报告的不良事件：每治疗年的发生率治疗中发生的最常报告的不良事件：每治疗年的发生率 安慰剂 (N = 1544) 沙美特罗 (N = 1542) 丙酸氟替卡松 (N = 1552) 舒利迭 (N = 1546) COPD急性加重 0.92 0.76 0.78 0.67 上呼吸道感染 0.10 0.08 0.09 0.11 鼻咽炎 0.09 0.09 0.10 0.10 肺炎 0.04 0.04 0.07 0.07 支气管炎 0.05 0.05 0.05 0.05 头痛 0.08 0.06 0.06 0.05 背痛 0.04 0.04 0.04 0.04 鼻窦炎 0.03 0.03 0.04 0.04 咳嗽 0.03 0.04 0.03 0.03 高血压 0.03 0.03 0.03 0.02 • Calverley et al. NEJM 2007

29. 治疗期间发生的值得关注的不良事件：每治疗年的发生率治疗期间发生的值得关注的不良事件：每治疗年的发生率 • Calverley et al. NEJM 2007

30. 研究期间报告肺炎的概率* †丙酸氟替卡松与安慰剂相比p<0.001; ††舒利迭与安慰剂和沙美特罗相比p<0.001 • Calverley et al. NEJM 2007 * Kaplan-Meier估计

31. 安全性结论 • 3年期间舒利迭在中度到重度COPD患者中的耐受性良好 • 尽管肺炎病例增多，但数据提示舒利迭治疗组肺炎所致死亡率并无相应增加，虽然死亡的例数较少 • 总的骨折概率和发生非创伤性骨折的概率在治疗组间均无差别 • BMD和出现白内障的病例数在治疗组间没有差别 Calverley et al. NEJM 2007

32. TORCH: 结果总结 舒利迭50/500用于FEV < 60%的COPD患者 • 与安慰剂相比提高了生存率 • 与安慰剂及其单个成分药物相比，显著保持和改善了患者的健康状态 • 与安慰剂及其单个成分药物相比，显著降低了急性加重的发生率 • 与安慰剂及其单个成分药物相比， 显著改善了肺功能 • 在COPD患者中应用3年的耐受性良好，缺少全身用类固醇激素那样的明显作用，如骨骼和眼睛障碍 • 肺炎例数增多，但舒利迭治疗的死亡率无相应增加 Calverley et al. NEJM 2007

33. TORCH: 结论 • COPD是一个患病率在不断增加的主要死亡原因 • TORCH是第一个证明药物治疗对COPD患者的生存率有益的研究 • 治疗作用的大小 (死亡率降低17.5%, 绝对数降低2.6%)有重要的临床意义，其效果与他汀类治疗冠心病以及COPD患者戒烟的效果相当 • 除了对死亡率有临床上重要的作用，舒利迭还降低了急性加重发生率，改善了患者的健康状态和肺功能 • 舒利迭用药3年中的耐受性良好。肺炎的例数增加，但肺炎所致死亡人数无相应增加。 • 这些结果提示，舒利迭50/500 mg bd应当用于 FEV1 < 60%的患者 Calverley et al. NEJM 2007