Estudio PRONEDI:

1. PRONEDI Estudio PRONEDI: EFECTO DEL BLOQUEO DUAL DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA SOBRE LA PROGRESIÓN DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA TIPO 2

2. RR ajustado 0.81 (0.67-0.99) PRONEDI *p < 0.001 EFFECTS OF LOSARTAN ON RENAL AND CARDIOVASCULAR OUTCOMES IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES AND NEPHROPATHY Estudio RENAAL Brenner et al. NEJM 2001;345:861-869 RR ajustado 1.07 (0.89-1.29) RR ajustado 0.76 (0.63-0.93) Amlodipino Placebo Irbesartan RENOPROTECTIVE EFFECT OF THE ANGIOTENSIN-RECEPTOR ANTAGONIST IRBESARTAN IN PATIENTS WITH NEPHROPATHY DUE TO TYPE 2 DIABETES Estudio IDNT Lewis et al. NEJM 2001;345:851-860

3. EFFECTS OF LOSARTAN ON RENAL AND CARDIOVASCULAR OUTCOMES IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES AND NEPHROPATHY PRONEDI Doblar Creat IRCt

4. Enhanced renoprotective effects of ultrahigh doses of irbesartan in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria Reduccion respecto a basal % Cambio Irbesartan 300 mg Irbesartan 900 mg 300 -900 MAU 24horas 52% (46-57) 59% (54 – 63) 15% (2-26) FG ml/min/1.73 m2 4 (1-7) 8 (5-11) 4 (1-7) TAs MAPA 8 (4-12) 9(5-13) 1 (-3 5) TAd MAPA 6 (4-7) 7 (6-9) 2 ( -1 3) Rossing et al. Kidney International, 2005;68:. 1190–1198

5. PRONEDI Laverman et al. Kidney International, Vol. 62 (2002), 1020–1025

6. PRONEDI La respuesta al tratamiento con IECAs/ARAs no es universal en pacientes IECAs Fenómeno de “ escape” ARAs AngiotenII AT1 X AT2 • TGFβ • PDGF • Osteopontina • Síntesis de óxido nítrico

7. Angiotensin II, via AT1 and AT2 Receptors and NF-B Pathway, Regulates the Inflammatory Response in Unilateral Ureteral Obstruction PRONEDI “ El tratamiento con antagonistas del SAR bloquean la respuesta inflamatoria: reduce el número de céls inflamatorias y la sobreexpresion de genes proinflamatorios” Esteban et al. J Am Soc Nephrol 15: 1514–1529, 2004

8. Trandolapril 6 mg/día 24% Losartan 100 mg/día 23% Trandolapril 6mg + Losartan 100 mg 11% PRONEDI

9. PRONEDI Ensayo clínico en fase 3, abierto, multicéntrico, aleatorizado, para valorar el efecto del bloqueo del sistema renina-angiotensina con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) (lisinopril), bloqueantes de receptores AT1 (ARA2) de angiotensina II (irbesartan), y su combinación sobre la progresión de la insuficiencia renal crónica (IRC) en la nefropatía establecida de la diabetes mellitus tipo 2

10. PRONEDI • Grupo diseño • Vicente Barrio Lucia. Unidad Nefrología. Fundación Hospital Alcorcón • José Luño Fernández. Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Gregorio Marañon • Manuel Praga Terrente. Servicio Nefrología. Hospital 12 Octubre • Soledad García de Vinuesa • Gema Mª Fernández Juarez. Unidad de Nefrología. Fundación Hospital de Alcorcón • Promotores ycoordinación del estudio • José Luño Fernández. Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Gregorio Marañon • Gema Fernández Juarez. Unidad de Nefrología. Fundación Hospital de Alcorcón Financiación • Beca FIS PI 031707 Convocatoria 2002 • Beca SEN Convocatoria 2002 Laboratorio Universidad Complutense Madrid • Victoria Cachofeiro • Vicente Lahera

11. PRONEDI Objetivos • Primario • Progresión de IRC definida como incremento del 50% de Cr sérica basal • o necesidad de iniciar tratamiento renal sustitutivo • Secundario • Reducción de proteinuria • Seguridad y tolerancia al tratamiento combinado con lisinopril e irbesartán • Morbi-mortalidad cardiovascular

12. PRONEDI Criterios inclusión • Edad entre 35 y 75 años • Dm tipo 2 de larga evolución • Diagnóstico clínico compatible con nefropatía diabética establecida de acuerdo con la práctica clínica habitual, excluidas otras posibles etiologías de IRC y sin precisar confirmación histológica • Insuficiencia renal estadio 2-3 (Ccr 30-90 ml/min, DOQI, NKF) • Proteinuria, definida como MAU/cr > 300 mg/g en micción espontánea y/o en orina de 24 horas Criterios exclusión • HgbA1c inicial > 10 • HTA estadio 2 (PAS >180 y/o PAD > 110 mm Hg) • K sérico basal > 5.0 mmol/l • Proteinuria > 15 g/24h, albúmina sérica inferior a 2.0 g/dl o síndrome nefrótico clínico en situación de anasarca. • Enfermedad sistémica (vasculitis, amiloidosis, LES, etc...) • Evento cardiovascular grave (ACVA, AIT, IAM, ICC, etc. ...) en los últimos 3 meses • Enfermedad cardiaca, pulmonar o hepática graves • Hepatopatía por virus de hepatitis B ó C y/o enfermedad VIH • Neoplasias activas, excepto carcinoma basocelular y/o espinocelular cutáneo • Gestación y/o ausencia de anticoncepción eficaz

13. 20 mg 300 mg 40 mg 600 mg PRONEDI Visitas cuatrimestrales Preseleccion del paciente CI Asignación de medicación Randomización aleatoria por bloques Estratificacion proteinuria < ó > 2 g/24 horas Lisinopril 10 mg Irbesartan 150 mg Lisinopril 5 mg + Irbesartan 75mg 10 mg + 150 mg 20 mg + 300 mg

14. PRONEDI • Parámetros de inflamación y TGFbeta • Balance fibrinolítico y Factor von Willebrand • 8-EPI-PGF2 en orina

15. PRONEDI Muerte cardiovascular ICC que requiera hospitalizacion ACVA Revascularizacion Coronariografia IAM Amputacion

16. PRONEDI Objetivos terapeúticos • TA < 130/85 mmHg. Si proteinuria > 1 g/24 h < 125/75 mmHg • Control de la glucemia (HbA1c < 7 %): • Control de la dislipemia (LDL colesterol < 100 mg/dl, • Antiagregación plaquetaria

17. Centros participantes PRONEDI

18. PRONEDI • 16 CEIC 2 CEIC -R • 14 CEIC hospitales + 4199 € • 10 modificaciones mayores/menores • 4 modificación del consentimiento informado • 1 modificación de la Hoja de Información al paciente • Agencia Española del Medicamento 95 euros. 12.596,55 euros • Seguro de Responsabilidad Civil Total 17.247 Euros

19. PRONEDI

22. Estudio PRONEDI: EFECTO DEL BLOQUEO DUAL DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA SOBRE LA PROGRESIÓN DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA TIPO 2 Periodo inclusion finalización Dic/06

23. PRONEDI Características basales

24. 2 1,57 1,68 1,59 1,52 1,65 1,55 1,5 1 0 4 8 Monoterapia Combinado 80 59 57 60 52 51 54 52 40 20 0 4 8 PRONEDI Función renal mg/dl Cr min / CCr ml Meses

25. 0 % 5 10 15 20 25 30 PRONEDI NS n 10 15

26. TA sistólica TA diastólica PRONEDI mmHg mmHg LDL colesterol GlicoHb % mg/dl %

27. PRONEDI Potasio sérico mEq/l Hemoglobina g/dll

28. CONCLUSIONES