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Agentes orales para tratamiento de la diabetes. Evidencias y uso clínico

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  1. Agentes orales para tratamiento de la diabetes. Evidencias y uso clínico Dr. Luis de Loredo Jefe de Servicio de Diabetología y Nutrición Director de Carrera de post-grado en Diabetología Hospital Privado de Córdoba

  2. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO • Mejoría sintomática. Prevención de complicaciones agudas. • Permitir una buena calidad de vida • Mantener glucemias “normales”. Evitar complicaciones crónicas. • Tratamiento de las enfermedades metabólicas concomitantes (HTA, dialipemias, obesidad, etc.).

  3. Mejorando el control de HbA1Cse reduce el riesgo de complicaciones diabéticas 140 Complicaciones Diabéticas por 1000 pacientes-año 124.9 120 103.2 100 74.5 65.5 80 48.7 60 35.9 40 20 0 5 6 7 8 9 10 11 HbA1Cmedia siguiendo tratamiento UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12

  4. Objetivos del control gucémico HbA1C % < 7 < 6.5 FPG mg/dl 120* 110* ADA 1 IDF (Europa) 2 *mg/dl 1 Diabetes Care 1999; 22(Suppl 1):S1-S114. 2 Diabetic Medicine 1999; 16: 716-30.

  5. Pacientes que lograron objetivo gucémico Pre-UKPDS a UK Salford Study 1993-8 Post UKPDS b German IRIS Study 2000 60 n=6544 n=4575 100 90 50 80 70 40 61 60 48 30 50 Cumulative % of Patients 40 Annual % of Patients Achieving Target 32 20 30 18 20 10 10 0 0 < 7.0% < 9.0% <6.5% <7.0% <7.5% <8.0% HbA1C HbA1C a UK study. Diabetologia 2000; 43: 836-43 b IRIS study. German Diabetes Meeting 2001

  6. TRATAMIENTO DROGAS HIPOGLUCEMIANTES AUTO CONTROL DIETA EJERCICIO EDUCACIÓN

  7. I II III IV V Glucemia en ayunas Hiperglucemia Tolerancia de la glucosa Tolerancia a la Glucosa disminuída Sensibilidad a la insulina disminuída Sensibilidad a la insulina Hiperinsulinemia, luego falla en cel  Secreción de insulina EVOLUCIÓN DE LA DIABETES TIPO 2 TOLERANCIA ALTERADA A LA GLUCOSA NORMAL DIABETES TIPO 2

  8. ETAPAS DE LA DM2 EN RELACIÓN AL FUNCIONAMIENTO DE LAS CÉLULAS-BETA 100 75 Función célula-beta (%) 50 25 Post-prandial hiper-glucemia Diabetes tipo 2 fase I Diabetes tipo 2 fase II Diabetes tipo 2 fase III IGT 0 -12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14 Años de diagnóstico UKPDS

  9. HIPERINSULINEMIA INFLUENCIAS GENÉTICAS NORMOGLUCEMIA RESISTENCIA TISULAR A LA INSULINA HIPERINSULINEMIA MÁXIMA CÉLULA BETA HIPERGLUCEMIA INTOLERANCIA A LA GLUCOSA INFLUENCIAS AMBIENTALES DM T2 FALLA PANCREÁTICA LA INCAPACIDAD DE LA CÉLULA BETA PARA COMPENSAR LA RESISTENCIA A LA INSULINA DETERMINA LA APARICIÓN DE LA DM TIPO 2

  10. Lipólisis Disfunción de neuro -transmisores de la secreción de insulina de la secreción de insulina Del efecto incretina Función de célula alfa Reabsorción de glucosa Producción hepática de glucosa Captación de glucosa La compleja fisiopatología de la DM2 Hiperglucemia DeFronzo RA – Conferencia BANTING – ADA 2008

  11. TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2MEDICACIÓN • Drogas que estimulan la secreción de insulina: a- Sulfonilureas ( Glimepirida, Glibenclamida, Gliclazida, Glipizida) b- Meglitinidas (repaglinida, nateglinida) • Drogas que incrementan el GLP1: a- Exenatide b- LAF 237 • Drogas que mejoran la sensibilidad a la insulina: a- Biguanidas (Metformina) b- Tiozolidindionas ( Rosiglitazona, Pioglitazona) • Drogas que disminuyen la absorción de los glúcidos: a- Acarbose • Insulinas y análogos

  12. SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALES Retardan la absorción de los carbohidratos Reducen la excesiva producción de glucosa hepática Estimulan la secreción defectuosa de insulina Acarbosa Miglitol Glitazonas Sulfonilureas Metformina Reduce Hiperglucemia Repaglinida Nateglinida Metformina Glitazonas Reducen la resistencia periférica a la insulina DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

  13. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO • SULFONILUREAS • Reducen la glucemia estimulando la secreción de insulina por el páncreas. • Todas son metabolizadas por el hígado y sus metabolitos son excretados por el riñón. • Pueden provocar hipoglucemias severas. • Pueden asociarse en tratamientos combinados a glitazonas, metformina e insulina.

  14. K+ Ca++ SULFONILUREAS despolarización K+ GLUCOSA cierra (ATP) (Ca++ ) METABOLISMO (ADP) AMINOÁCIDOS PROINSULINA INSULINA & PEPTIDO - C SU – MECANISMO DE SECRECIÓN DE INSULINA

  15. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASDE LAS SU Dosis media equivalente (mg) Dosis diaria máxima (mg) Vía de eliminación Vida media (h) Duración de la acción Medicamento Renal 250 500 36 60 Clorpropamida RENAL 50% BILIAR 50% 5 10 18-24 Glibenclamida 20 RENAL 70%BILIAR 30% 80 6-12 16-24 Gliclazida 320 RENAL 70% BILIAR 30% 30 20 24 Glicazida 120 RENAL 20% BILIAR 80% 5 2-4 16-24 40 Glipizida RENAL 60% BILIAR 40% 2 9 24 8 Glimepirida

  16. UKPDS: Resultados cínicos con glibenclamida Endpoints Clínicos Terapia Glibenclamida n=615 Terapia c/insulina n=911 Todas las complicaciones Relacionadas Muerte por diabetes Infarto de miocardio Angina Eventos microvasculares P‘fotocoagulación Driesgo1 ¯ 18% ¯ 8% ¯ 22% ¯ 16%2 ¯ 34% ¯ 37% valor p 0.018 0.59 0.056 0.43 0.017 0.008 Driesgo1 ¯ 13% ¯ 10% ¯ 13% ­ 20% ¯ 30% ¯ 33% valor p 0.064 0.44 0.24 0.31 0.015 0.008 1 Compared with conventional diet based therapy (normal and overweight patients) 2 Statistical difference between therapies p=0.034 UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837-53

  17. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO • MEGLITINIDAS • Son drogas reguladoras de la glucosa prandial. • Actúan sobre la célula b, en un sitio diferente a las sulfonilureas. • Su rápida y corta acción intenta semejar el 1º pico de secreción insulínica.

  18. MEGLITINIDAS Definición Nuevos insulinotrópicos, no SU • Similar a las SU a traves de los canales de K+ • Absorción Rápida: 15 min post administración • Pico de Acción: 0.5-2.0 h • Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h • Restaura primera fase de secreción de Insulina Repaglinida: Derivado del Ácido Benzoico Nateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina Clasificación Mecanismo de Acción Vía sistema de oxidasas de función mixta Metabolismo Vía de Eliminación 80 % renal

  19. DOSIS Y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LAS MEGLITINIDAS • Repaglinida 0,5 mg 16 mg 0,5 - 4 mg 3 - 4 h • Nateglinida 120 mg 720 mg 120 mg 3 - 4 h • Medicamento Dosis Diaria recomendada en c/comida Dosis Media Equivalente Dosis Diaria Mx (mg) Duración de la Acción

  20. SECRETAGOGOS DE INSULINA (SULFONILUREAS Y GLINIDAS)

  21. CONTRAINDICACIONES A LAS SU Y LAS MEGLITINIDAS • Embarazo • Alergia o Hipersensibilidad al fármaco • Insuficiencia Hepática • Insuficiencia Renal

  22. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO • METFORMINA • Reduce la producción hepática de glucosa y aumenta su consumo periférico. • Util en diabéticos obesos. • Esta contraindicada en: Insuficiencia Renal, Insuficiencia Hepática y en diabéticos con antecedentes de acidosis láctica. • Puede asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, glitazonas, sulfonilureas e insulina.

  23. METFORMINA

  24. BIGUANIDAS: CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DE LA METFORMINA Nota: En monoterapia no se produce hipoglucemia

  25. UKPDS:resultados clínicos con metformina Resultados Clínicos Terapia con Metformina Todas las complicaciones relacionadas Muertes por diabetes Infarto de miocardio ACV Complicaciones microvasculares Fotocoagulación retinal D risk1 ¯ 32% ¯ 42% ¯ 39% ¯ 41% ¯ 29% ¯ 31% valor p 0.002 0.017 0.01 0.13 0.19 0.17 1 Compared with conventional diet based therapy (overweight patients) UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-65

  26. UKPDS: sub-estudio para Su (+) Metformina: Resultados sobre morbilidad y mortalidad Todas las complicaciones relacionadas Muertes relacionadas a DBT Infarto de miocardio (fatal / no-fatal) Sulfonilurea sola (n=269) 82 14 31 Sulfonilurea + metformina (n=268) 81 26 33 UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-865

  27. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO • GLITAZONAS • Son agonistas selectivos del PPAR-. • Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel de los tejidos periféricos(músculo, tejido adiposo). • Disminuyen la producción hepática de glucosa y normalizan la secreción de insulina por el páncreas. • Están contraindicadas en la insuficiencia cardíaca y hepática. • Pueden asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, metformina, sulfonilureas e insulina.

  28. GLITAZONASCARACTERÍSTICAS BÁSICAS

  29. GLITAZONAS

  30. PPARs DUALES • Son agentes con capacidad agonista sobre PPAR´s / . • No pertenecen a la clase química de las TZD. • Denominados genéricamente como Glitazars (Farglitazar, Ragaglitazar, Tesaglitazar, Muraglitazar).

  31. Absorción normal de carbohidratos Sin acarbosa Acarbosa bloquea la absorción proximal Con acarbosa Duodeno Yeyuno Ileón Alimentación 140 Placebo * Acarbosa Glucemia plasmática (mg/dl) 120 * 100 80 – 30 0 60 120 180 240 * P <.05 Tiempo (min) INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIAL

  32. TERAPIA COMBINADAMEJORÍA EN RELACIÓN CON EL CONTROL GLUCÉMICO Esquema  HbA1cGlucemia de ayuno Sulfonilurea + metformina ~1.7% ~65 mg/dl Sulfonilurea + acarbosa ~1.3% ~45 mg/dl Repaglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl Nateglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl Metformina + Rosiglitazona ~1.2% ~40 mg/dl Pioglitazona+sulfonilurea ~1.3% ~45mg/dl Insulina No definido No definido

  33. RESPUESTA INADECUADA AL TRATAMIENTO ORAL (FALLA SECUNDARIA)

  34. GLP-1 y GIP son las dos incretinas principales GLP-1=Péptido simil glucagon 1; GIP=polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa Adaptado de Drucker DJ DiabetesCare 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372;Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.

  35. * * * * * * * El Efecto Incretina Demuestra la Respuesta a la Glucosa Oral vs la Glucosa IV Glucosa Oral Glucosa IV 2,0 11 1,5 Efecto Incretina 5,5 péptido C (nmol/L) 1,0 Glucosa plasmática venosa (mmol/L) 0,5 0 0,0 02 02 01 60 120 180 01 60 120 180 Tiempo (min) Tiempo (min) Media ± SE; N = 6; *P ,05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.

  36. * * * * * * * * * * El Efecto Incretina Está Reducido en Pacientes con Diabetes Tipo 2 Glucosa Intravenosa Glucosa Oral Sujetos Control Pacientes con Diabetes Tipo 2 80 80 60 60 Insulina (mU/L) 40 40 20 20 0 0 0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) Tiempo (min) *P ≤,05 comparado con el valor respectivo después de una carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

  37. Las Incretinas Tienen Funciones Fisiológicas Importantes • Las incretinas son hormonas segregadas por las células endócrinas del intestino en respuesta a la ingesta de nutrientes • Las incretinas influyen en la homeostasis de la glucosa a través de acciones múltiples incluyendo la secreción de insulina dependiente de glucosa, la supresión del glucagón postprandial, y el enlentecimiento del vaciamiento gástrico • Las incretinas fueron identificadas cuando se descubrió que la glucosa administrada por vía oral producía mayor estimulación de la liberación de insulina que cuando se alcanzaba un nivel de glucosa equivalente por infusión intravenosa • Este fenómeno bien descripto se denomina “efecto incretina” • El efecto incretina representa ~60% de la liberación total de insulina luego de una comida Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.; Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

  38. Ante la ingesta de alimentos GLP-1 GIP Células beta Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Células beta Preservación y expansión de la masa b-celular Incretinas: Actividad que se superpone en la homeostasis de la glucosa a a Nauck MA,

  39. Carga de Trabajo célula Beta Respuesta célula Beta Efectos del GLP-1 en Humanos: Descripción del Rol Glucorregulatorio de las Incretinas GLP - 1 segregado ante la ingesta de alimentos Promueve la saciedad y reduce el apetito Células alfa: ↓ Secreción postprandial de glucagón Hígado: ↓ glucagón, reducción de la producción hepática de glucosa Células beta:Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Estómago: Ayuda a regular el vaciamiento gástrico Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes.1998;47:159-169.

  40. El péptido GLP-1 debe administrarse en forma continua (infusión) Poco práctico para tratar una enfermedad crónica como la diabetes tipo 2 Miméticos del GLP-1 Inhibidores de la DPP-4 El Potencial terapéutico de GLP-1 está limitado por su rápida inactivación Rápida inactivación (DPP-IV), Vida media de eliminación corta (~1-2 min) Drucker DJ, et al.

  41. “TRATAMIENTO POR OBJETIVOS: MEDICAMENTOS ORALES EN LA DIABETES TIPO 2” “Ambos, pacientes y médicos, necesitamos reconocer que el tratamiento de la diabetes tipo 2 es como un largo viaje. Un viaje que generalmente comienza con modificaciones en el estilo de vida y termina en tratamiento con insulina, bien sea sola o en combinación con fármacos orales” Charles M. Clark, Jr.,MD. Diabetes Care, 1999