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Dra. Alice Cristina Rodrigues Pós-doutora Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas

XII Simpósio de Genética e II Simpósio IMC-IBILCE de Células Tronco. Determinantes genéticos da eficácia e segurança da terapia com fármacos hipolipemiantes (vastatinas). Dra. Alice Cristina Rodrigues Pós-doutora Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas

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Dra. Alice Cristina Rodrigues Pós-doutora Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas

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  1. XII Simpósio de Genética e II Simpósio IMC-IBILCE de Células Tronco Determinantes genéticos da eficácia e segurança da terapia com fármacos hipolipemiantes (vastatinas) Dra. Alice Cristina Rodrigues Pós-doutora Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas Faculdade de Ciências Farmacêuticas Universidade de São Paulo

  2. FARMACOGENÉTICAFARMACOGENÔMICA • Farmacogenômica = Farmacogenética de 2 SNPs

  3. Farmacogenética • Estudo da influência das características genéticas na resposta aos medicamentos • Ciência que estuda variações inter-individuais da resposta farmacológica decorrentes da constituição genética única dos indivíduos (Arno Motulsky, 1957)

  4. Inter-variabilidadenarespostaterapêutica • Se nãohávariaçãonãoháfarmacogenética !!

  5. Variabilidade na resposta farmacológica • Problema de saúde pública • Eficáciareduzida • Reações adversas a medicamentos (RAM) • Sexta principal causa de morte de pacientes hospitalizados • 2,2 milhões de internações no ano • 39 estudos (EUA): • 6,7% pacientes - reações adversas a medicamentos (RAM) • 0,32% pacientes - reações fatais 100.000 mortes/ano • Brasil : jan a mar 2009 • 1501 notificações – 802 medicamentos e 647 hemoderivados • 25,9% admitidas em hospital- 80,8% pacientes hospitalizados • Desafio para o desenvolvimento de novos fármacos

  6. Todos pacientes com o mesmo diagnóstico 3 Evitar mortes relacionadas com RAM 1 Separar Não-respondedores e pacientes com RAM 2 Tratar Respondedores e pacientes sem predisposição a RAM Evans and McLeod, modified by Wong http://www.aacc.org/access/genomics/presentation.stm

  7. Genes envolvidos na resposta farmacológica Gene Farmacocinética Absorção Distribuição Metabolismo Excreção Composto Concentração Composto Gene Reações adversas célula Glicoproteina G Receptor Efeitos terapêuticos Farmacodinâmica Gene Gene www.medigenomix.de/pics/snp/snp_1.jpg

  8. Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) • ocorre de 1 a cada 100 a 1500 bases • genoma humano - 3 milhões SNPs (~0,1%) • 800.000 SNPs identificados (mapeados) • Frequências de SNPs variam entre populações • marcadores genéticos de alterações funcionais http://www.genome.gov/Pages/EducationKit/booklet6.html

  9. SNPs em região codificante – altera função

  10. Efeitos de SNPs Genótipos Farmacocinética (metabolismo) Concentração Tempo (h) Tempo (h) Tempo (h) Toxicidade Eficácia Toxicidade Farmacodinâmica (eficácia) % de resposta Eficácia Toxicidade Eficácia Evans & McLeod. N Engl J Med. 348:538, 2003

  11. Efeitos de SNPs Resposta Genótipo Metabolismo Genótipo Receptor Eficácia Toxicidade WT/WT WT/WT 65 % Baixa (5 %) WT/V WT/WT 32 % Baixa V/V WT/WT 9 % Baixa WT/WT WT/V 79 % Moderada (15 %) Resposta poligênica (Haplótipos) WT/V Moderada WT/V 40 % V/V WT/V 10 % Moderada V/V WT/WT 80 % Alta (80 %) V/V WT/V 40 % Alta V/V V/V 10 % Alta Evans & McLeod. N Engl J Med. 348:538, 2003

  12. Potenciais dos SNPs • Aumentoda dose efetiva • Efeitofarmacológicoexacerbado • Reaçõesadversas a medicamentos • Reduçãoda dose efetiva (menoreficácia) • Deficiêncianaativação dos pró-fármacos • Metabolismoporviasalternativas e/oudeletérias • Interaçõesmedicamentosas

  13. PGxnapráticaclínica • Índiceterapêutico (IT = DL50/DE50) • digoxina, varfarina • Drogasalternativas (viasdiferentes) • Métodosalternativosparapreverouacessar a respostaterapêutica • TesteFGx, custo, tempo, poderpreditivo

  14. CYP2D6 Codeína Morfina rápido *1/*1 Codeína X lento *4/*4 Morfina Codeína ultrarápido *1/*1 x N

  15. FDA RECOMENDA • Cetuximab • Imatinib • Transtrizumab • Maraviroc • EGFR expression • BCR-ABL • HER2/NEV • CCR-5 tropic Emrosa – alteraçõessomáticas- farmacogenética?

  16. Maraviroc, CCR-5 tropic e HIV • Maraviroc – Apenasindivíduosquepossuemcepa CCR-5 tropic do HIV Deleção de 32-bp causaresistência a infecçãopor HIV

  17. Carbamazepina, HLA-B*1502 e SJS/TEN • Síndrome Steven-Johnson- graves efeitosadversos • Chinesesdalinhagem Han e tailandesesportadores de HLA-B*1502 tem maiorrisco (OD> 2500) , masnãojaponeses e europeus. • Vamosaplicarparatodos? Oupelomenosasiáticos? • FDA: somenteemasiáticos no grupo de risco!

  18. Alteração em um gene Alterações em um gene Mutações e Polimorfismos (>1%) Mutação funcional X Y X Y Outros genes Fatores ambientais normal Variantes Poligênicas Variante monogênica QualContribuição? • Oligogênicas – 2 genes Hingorani, Atherosclerosis, 2000

  19. Hiperlipidemia - Poligênica Resposta as vastatinas

  20. Vastatinas

  21. Mecanismo de ação das vastatinas www.hhmi.org JD Horton et al. JCI. 109:1125, 2002

  22. Vastatinas - Estudosclínicosmulticêntricos • Prevençãoprimária • WOSCOPS • AFCAPS/TexCAPS • Prevençãosecundária • 4S • CARE • LIPID Edwards & Moore. BMC Family Practice. 4:18,2003

  23. Resposta as vastatinas

  24. Estudos Farmacogenômicos • Enzimas de biotransformação • Transportadores de membrana • Proteinas do metabolismolipídico

  25. Proteínas do metabolismo lipídico apoE apoB apoE Kajinami et al. Atherosclerosis, 177:219, 2004

  26. HMGCR Associação dos haplótipo H2 e H7 com a resposta a Simvastatina

  27. Exons1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011 12 13 141516 17 18 3’ 5’ TaqI PvuII MspI StuI StuI RsaI HincII MaeIII PstI AvaII SphI Cromossomo 19p SNPs – Single Nucleotide Polymorphisms Gene do receptor de LDL

  28. AvaII PvuII * * * * Concentração (mmol/L) Concentração (mmol/L) * * *P<0.05 *P<0.05 RLDL - SNPs AvaII e PvuIIResposta a Fluvastatina em hipercolesterolêmicos Salazar et al. J Clin Lab Anal. 14:125, 2000

  29. PvuII AvaII Genótipos Genótipos Redução (%) Redução (%) * * * * * * CT LDL-C Apo-B CT LDL-C Apo-B * P < 0,05 * P < 0,05 RLDL - SNPs AvaII e PvuIIResposta a Atorvastatinaemhipercolesterolêmicos Salazar et al. J Clin Lab Anal. 14:125, 2000

  30. Gene da apolipoproteína E • Três isoformas principais • ApoE e2 - 7% - associada com hipertrigliceridemia • ApoE e3 - 78% • ApoE e4- 15 % - associada com hipercolesterolemia – menor resposta a vastatinsd *

  31. Apósatorvastatina(12 meses) Basal * Concentração (mmol/L) * Variação (%) * * * *P<0.05 *P<0.05 APOE - SNP HhaIResposta a Atorvastatinaemhipercolesterolemicos Pedro-Botet J e cols. Atherosclerosis. 158:183, 2001

  32. Proteínatransferidora de éteres de colesterol(CETP) • Transfereésteres de colesteroldapartícula de HDL paraApoB • Quatro SNPs emdesequilíbrio de ligação Regieli, J. J. et al. Eur Heart J 2008 29:2792-2799; doi:10.1093/eurheartj/ehn465

  33. Proteína transferidora de éteres de colesterol (CETP) • TaqIB-B2 ouhaplótipo ACB2 = fator de riscoquandousadovastatinas Prevalência Risco Regieli, J. J. et al. Eur Heart J 2008 29:2792-2799; doi:10.1093/eurheartj/ehn465

  34. Genes envolvidos com efeitospleiotrópicos

  35. Kinesin family member 6 (KIF6) • Proteínasmotorasassociadasaosmicrotúbulosenvolvidas no transporteintracelular de partículas • Polimorfimo Trp719Arg - portadores do alelo 719Arg associados com maiorrisco de IM Iakoubova OA J Am Coll Cardiol 2008

  36. KIF6 Trp719Arg Incidência de Morteou ECV Em A: 26% dose típicaversus 16% terapiaintensiva com atorva Em B: 24,7% pravastatinaversus 23,9% atorva

  37. Toll-like receptor 4 (TLR4) • Asp299Gly – Menorníveis de citocinapró-inflamatórias ; associado com menorprogressão e extensãodaaterosclerose de carótida Portadores 299Gly Homozigotos Asp/Asp Pravastatina Portadores 299Gly placebo Homozigotos Asp/Asp

  38. Farmacocinética - Vastatinas

  39. CYP3A4 • enzima predominante no fígado • 20-40% da CYP450 total em humanos • Metabolismo de > 50% dos xenobióticos • vastatinas, cafeína, estradiol, progesterona, testosterona, lidocaína, vinblastina, cocaína, e outros • Inibidores da CYP3A4 • itraconazol, benzodiazepínicos, eritromicina, ritonavir, carbamazepina e outros

  40. VariantesCYP3A4 e CYP3A5 Lamba JK e cols. Adv Drug Del Rev. 54:1271, 2002

  41. Após atorvastatina e lovastatina (16 sem) Basal * Concentração (mg/dL) Concentração (mg/dL) *P<0.05 CYP3A4 *1B (SNP -290A>G)Resposta a vastatinas Kajinami K e cols. Am J Cardiol. 93:104, 2004

  42. CYP3A5 *3 (SNP intron 3 A6986G) Resposta a vastatinasa a lovastatina, sinvastatina e atorvastatina Kivisto KT e cols. Pharmacogenetics. 14:523, 2004

  43. Transportadores de efluxo FamíliasABC – ATP BindindCassette

  44. Gene ABCB1 (MDR1) Exon 26 Glicoproteina P Evans & McLeod. NEJM. 348:558, 2003

  45. Variantes do MDR1: Atorvastatina (10mg/dia/4 semanas) Haplótipo T/T: alelos T dos SNPs G2677T/A e C3435T AC Rodrigues et al. Braz J Med Biol Res. 38:1389, 2005

  46. MDR1 - SNP C3435TResposta a atorvastatina Após atorvastatina (16 sem) Basal * Concentração (mg/dL) Variação (%) * * *P<0.05 Kajinami K e cols. Am J Cardiol. 93:1048, 2004

  47. Transportadores de captação FamíliaSLC – Solute Carriers

  48. OATPS (SLCOS) Blood stream Apical membrane OATP2B1 Enterocyte Basolateralmembrane statins OATP1B3 OATP1B1 OATP2B1 statins Hepatocyte Apical membrane Biliar canaliculi

  49. Haplótipos SLCO1B1

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