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第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents PowerPoint Presentation
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第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents

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第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents. 第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics. 作用. 使发热的体温恢复正常 消除疼痛,钝痛. 作用机制 -- 花生四烯酸环氧酶抑制剂. 作用于下丘脑体温调节中枢,抑制前列腺素的生物合成→解热 抑制外周组织前列腺素的生物合成→镇痛. 酶. 膜磷脂. 花生四烯酸. 环氧酶. 前列腺素内过氧化物. 异构酶. PG 类.

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antipyretic analgesics and nonsteroidal anti inflammatory agents
第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents

第一节 解热镇痛药

Antipyretic Analgesics

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作用
  • 使发热的体温恢复正常
  • 消除疼痛,钝痛

作用机制--花生四烯酸环氧酶抑制剂

  • 作用于下丘脑体温调节中枢,抑制前列腺素的生物合成→解热
  • 抑制外周组织前列腺素的生物合成→镇痛
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膜磷脂

花生四烯酸

环氧酶

前列腺素内过氧化物

异构酶

PG类

(PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等)

是作用最强的致热物质

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神经末梢,导致疼痛

致炎物质

致痛物质

H+,OH-,K+

组织胺

5-羟色胺

缓激肽

前列腺素

解热、镇痛、消炎

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分类

  • 水杨酸类:阿司匹林
  • 苯胺类:扑热息痛
  • 吡唑酮类:安乃近
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一、水杨酸类
  • 植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一,早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。
  • 1838年,人们从植物中提取得到水杨酸,1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸,从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。
  • 1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。
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水杨酸的酸性比较强(pKa3.0),即使将其制成钠盐后,对胃肠道的刺激仍比较大,因此,对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。水杨酸的酸性比较强(pKa3.0),即使将其制成钠盐后,对胃肠道的刺激仍比较大,因此,对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。
  • 1886年,水杨酸苯酯被合成并用于临床。
  • 1859年首次合成得到乙酰水杨酸,但40年后(1899年)才由拜耳公司的Dreser应用于临床,改名为阿司匹林(Asprin),至今已有100多年的历史。
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阿司匹林 Aspirin

  • 2-(乙酰氧基)苯甲酸;乙酰水杨酸
  • 2-(Acetyloxy)benzoic acid
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合成
  • 无水操作
  • 反应终点控制:Fe3+
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紫堇色

主要杂质及检查

水杨酸、酚

游离水杨酸、酚类、酯类

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副反应产生的杂质---乙酰水杨酸酐

是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质,

限量控制在0.003%以下。

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性质
  • 水解性↑ ↑

阿司匹林在干燥空气中稳定,遇湿气时分子

中的酯键易被水解,生成水杨酸和醋酸。

“邻助效应”:酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团

存在时,由于分子内催化作用使水解速度异常加

快的现象称为邻基促进或邻助效应

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颗粒、温度、湿度、pH片剂润滑剂

醌类(有色)

  • 酸性,可作为酰化试剂
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作用机制

是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂,结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化,从而阻断了酶的催化作用,乙酰基难以脱落,酶活性不能恢复,进而抑制了前列腺素的生物合成。

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临床应用
  • 具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等,是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。
  • 对血小板有特异性的抑制作用,可抑制血小板中血栓素(TXA2)的合成。而TXA2具有血小板聚集作用,并可引起血管收缩形成血栓,因此,本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。
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缺点:胃肠道刺激

  • 游离-COOH,酸性,
  • PG(保护胃粘膜,抑制胃酸分泌)
  • 血栓素合成受阻
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结构改造

掩蔽-COOH,方法:

  • 成盐
  • 成酰胺
  • 成酯
  • 5位加氟代苯
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拼合原理(combination principles):

是指将两种化合物的结构拼合在一个分子

内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一

分子内,以期减小两种药物的毒副作用,求得

二者作用的联合效应。

水杨酸衍生物,表6-1

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二、苯胺类

  • 乙酰苯胺(Acetanilide)曾以“退热冰”(Antifebrin)的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好,但不久就发现其毒性较大,后退出了使用。
  • 苯胺在体内代谢得对氨基酚,具有解热镇痛作用,但毒性仍较大。
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合成了对氨基酚的衍生物,其中最满意的是非那西丁(Phenacetin)。自1887年起,曾广泛用于临床。在上一个世纪中期,发现长期服用,对肾脏及膀胱有致癌作用,对血红蛋白与视网膜有毒性,各国先后废除使用。合成了对氨基酚的衍生物,其中最满意的是非那西丁(Phenacetin)。自1887年起,曾广泛用于临床。在上一个世纪中期,发现长期服用,对肾脏及膀胱有致癌作用,对血红蛋白与视网膜有毒性,各国先后废除使用。
  • 我国在1983年废弃了该品的单方,于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。
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另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚(Paracetamol),其作用与Phenacetin类似,1893年上市,但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后,才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个,也是解热镇痛药物的主要品种。另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚(Paracetamol),其作用与Phenacetin类似,1893年上市,但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后,才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个,也是解热镇痛药物的主要品种。
  • 良好的解热镇痛作用,但是无抗炎作用,可用于对阿司匹林过敏的患者。
paracetamol
对乙酰氨基酚(Paracetamol)

化学名

N-(4-羟基苯基)乙酰胺

N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide

醋氨酚(Acetaminophen),扑热息痛

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水解

Fe3+

重氮化偶合反应

本品

本品

蓝紫色

性质
  • 为白色结晶,微带酸性,在水中略溶。
  • 空气中很稳定,水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。pH6时最为稳定,其t1/2为21.8年(25℃)。
  • 鉴别
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合成
  • 杂质,对氨基酚
  • 如何检查?
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代谢途径,P203

中毒如何解救?

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内容小结
  • 解热镇痛药的作用机制,临床用途,分类,代表药
  • 阿司匹林,结构,命名,性质,合成,结构改造
  • 扑热息痛,结构,命名,性质,合成,中毒解救
  • 邻助效应、拼合原理
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第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents

第二节 非甾类抗炎药(Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs)

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非甾体抗炎药(NSAIDS)是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病,例如风湿、类风湿性关节炎,骨关节炎等。非甾体抗炎药(NSAIDS)是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病,例如风湿、类风湿性关节炎,骨关节炎等。

此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同,因此被称为非甾体抗炎药。

抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素的生物合成有关。

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分为六个结构类型:

  • 吡唑酮类:羟布宗
  • 吲哚乙酸类:吲哚美辛
  • 邻氨基苯甲酸类:甲芬那酸
  • 1,2-苯并噻唑类:吡罗昔康
  • 苯乙酸类:双氯芬酸钠
  • 芳基丙酸类:布洛芬,萘普生
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一、吡唑酮类
  • 早期是吡唑酮-5的结构,如安替比林,氨基比林,安乃近等,因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等,均退出了临床。
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3,5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松(Phenylbutazone,1949年),它具有良好的消炎,镇痛作用,在当时是关节炎治疗的一大突破。但是毒副作用较大。3,5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松(Phenylbutazone,1949年),它具有良好的消炎,镇痛作用,在当时是关节炎治疗的一大突破。但是毒副作用较大。
  • 其体内代谢产物羟布宗,又叫羟基保泰松,(Oxyphenbutazone)也具有消炎抗风湿作用,且毒性较低,副作用较小。
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此类化合物的活性与酸性密切相关

  • 能烯醇化的-二酮是必要结构,即4-位上必须有一个H存在,否则丧失抗炎作用。

4位上的H带来了药物的酸性

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酸度↑,抗炎活性↓,排尿酸作用↑,如:

磺吡酮

γ-酮基保泰松

尿酸排泄剂,抗痛风

3,5-吡唑二酮类药物发挥抗炎抗风湿作用,必须有适宜的酸性。

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色氨酸 5-羟色胺

二、吲哚乙酸类
  • 在20世纪50年代,考虑到5-羟色胺(5-HT)是炎症反应中的一个化学致痛物质,5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关,而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高,研究者希望在5-羟色胺,即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。
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后利用炎症的动物模型,筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物,从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。后利用炎症的动物模型,筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物,从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。

  • 吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍,比保泰松强2.5倍
  • 吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT,而是和其它大多数抗炎药物一样,作用于环氧合酶,抑制前列腺素的生物合成。
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结构改造
  • 3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团
  • 酰基苯对位的-Cl可被取代

齐多美辛

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5-位的甲氧基可被-F取代

  • 吲哚环–N= 可被-CH= 代替
  • 舒林酸体外无活性,在体内被代谢为甲硫化物发挥药 效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢,半衰期长。
  • 舒林酸临床使用时,起效慢,作用持久,副作用小,耐
  • 受性较好;
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三、邻氨基苯甲酸类
  • 又称为灭酸类药物。
  • 具有较强的消炎镇痛作用,临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。
  • 该类药物的副作用较多,主要是胃肠道障碍,如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等,亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等。
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电子等排体互换,-HO→NHR

概念:

  • 电子等排性
  • 电子等排体
  • 生物电子等排体
  • 生物电子等排原理
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电子等排性:

元素周期表中同一主族的的元素最外层的电子数目相等,且都有相似的物理化学性质。

电子等排体:

这一关系扩大到凡是外层电子数目相同的原子、离子或分子 ,就称为电子等排体。

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生物电子等排体:

凡是具有相似的分子体积、形状和电子分布等物理或化学性质,而生物活性又相似的分子或基团都可以称为生物电子等排体。有时也称非经典的电子等排体。

生物电子等排体原理:

利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物,从中进行筛选,可能得到比先导化合物更优的化合物或药物,是设计研究药物的经典方法。

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四、苯乙酸类
  • 代表药:双氯芬酸钠

区别甲氯芬那酸

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抗炎、镇痛和解热作用很强。
    • 镇痛活性为吲哚美辛的6倍,阿司匹林的40倍
    • 解热作用为吲哚美辛的2倍,阿司匹林的35倍
  • 药效强,不良反应少,剂量小,个体差异小
  • 是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。
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三种作用机制

  • 抑制环氧合酶,减少前列腺素的生物合成和血小板的生成
  • 抑制脂氧合酶,减少白三烯的生成
  • 抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。
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异丁芬酸

布洛芬

五、芳基烷酸类
  • 是一大类药物,已上市的药物有数十种
  • 通常分成芳基乙酸和芳基丙酸两类
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1966年用于临床

镇痛消炎药

肝脏毒性

4-异丁基苯乙酸

  • 20世纪60年代发现,某些植物生长激素(如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等)具有一定的消炎作用,均为芳基乙酸类结构。
  • 发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。

作用增强

副作用降低

布洛芬

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构效关系

对位可以取代

芳基、杂环、脂环等

引入甲基或乙基

S构型

非共平面间位F,

Cl,活性增强

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六、苯并噻嗪类
  • 又称昔康类(Oxicams)
  • 基本结构:1,2-苯并噻嗪

杂环或芳杂环

-CH3活性最强

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舒多昔康

(Sudoxicam)

吡罗昔康

(Piroxicam )

伊索昔康

(Isoxicam)

美洛昔康

(Meloxicam)

噻吩昔康

(Tenoxicam)

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以上六类非甾体抗炎药的结构均显示酸性,因此也称为酸性非甾体抗炎药。以上六类非甾体抗炎药的结构均显示酸性,因此也称为酸性非甾体抗炎药。
  • 酸性,芳杂环取代时酸性↑,﹥芳环取代
  • 半衰期都比较长,吡罗昔康可达36~45h。
  • 胃肠道刺激性较小,对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强,有一定的选择性。
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以上六类非甾体抗炎药的结构均显示酸性,因此也称为酸性非甾体抗炎药。以上六类非甾体抗炎药的结构均显示酸性,因此也称为酸性非甾体抗炎药。
  • 吡唑酮类:羟布宗
  • 吲哚乙酸类:吲哚美辛
  • 邻氨基苯甲酸类:甲芬那酸
  • 1,2-苯并噻唑类:吡罗昔康
  • 苯乙酸类:双氯芬酸钠
  • 芳基丙酸类:布洛芬,萘普生
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膜磷脂

磷脂酶A2

花生四烯酸

环氧酶

脂加氧酶

前列腺素内过氧化物

白三烯(LT)

致炎↑

支气管收缩↑

PG类

血栓素

七、非甾体抗炎药的研究方向和进展

甾体抗炎药

非甾体抗炎药

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研究方向
  • 双重抑制剂
  • 选择性COX-2抑制剂
  • 非甾体结构的磷脂酶A2抑制剂
  • 目前进展
  • COX-2抑制剂:塞利西布
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八、典型药物
  • 吲哚美辛
  • 布洛芬
  • 双氯芬酸钠
  • 吡罗昔康
lndomethacin
吲哚美辛 lndomethacin
  • 2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸;
  • 1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid
fischer
Fischer吲哚合成法
  • 醛或酮的苯腙和ZnCl2共热时,则失去一分子氨而得到吲哚。是合成吲哚衍生物的主要方法。
lbuprofen
布洛芬 lbuprofen
  • 2-(4-异丁基苯基)丙酸
  • (RS)-2-(4-Isobutylphenyl)propionic acid
darzen s action
Darzen’s action
  • 醛酮在碱的作用下与α-卤代酯在碱催化下缩合形成α,β-环氧酸酯的反应,称为达参斯反应。又称缩水甘油酸酯反应。
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应用:得到的α,β-环氧酸酯在温和的条件下水解,可生成游离酸,但不稳定,受热即脱去CO2,转化成比原反应物多一个C的醛或酮。应用:得到的α,β-环氧酸酯在温和的条件下水解,可生成游离酸,但不稳定,受热即脱去CO2,转化成比原反应物多一个C的醛或酮。
diclofenac sodium
双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium
  • 2-[( 2,6-二氯苯基 ) 氨基 ] 苯乙酸钠;双氯灭痛
  • 2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino] benzeneacetic acid sodium salt
piroxicam
吡罗昔康 Piroxicam
  • 2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物;炎痛喜康
  • 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxide
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内容小结
  • 非甾体抗炎药的结构类型、代表药
  • 3,5-吡唑烷二酮类的简单构效关系
  • 芳基烷酸类的结构通式,简单构效关系
  • 昔康类的结构通式,作用特点
  • 生物电子等排体、生物电子等排原理
  • 典型药物的结构、命名、合成