Extrapulmonary Tuberculosis: Tuberculous Meningitis New Development

1. Text Book Reading Ruangan 1 Extrapulmonary Tuberculosis: Tuberculous Meningitis New Development Oleh; Dewi Indah Prasetyastuti Pembimbing: Prof Dr. dr. OS Hartanto Sp. S (K)

2. PENDAHULUAN • TB merupakan masalah kesehatan yg utama • TB dapat mengenai pulmonal maupun ekstrapulmonal • Meningitis TB: salah satu bentuk penyakit yg berat & disertai keterlibatan SSP • Menyerang membran dan cairan otak dan medula spinalis • Dapat terjadi krn penyebaran scr hemtogen • Dapat terjadi krn pecahnya tuberkel • Gambaran klinis menyerupai meningitis kronis

3. ETIOLOGI • Meningitis TB disebabkan Mycobacterium bacilli • Merupakan parasit makrofag intraseluler fakultatif • Bersifat gram positif, aerobik, non spora, non motil • Pada pewarnaan bersifat acid fast • Penularan melalui inhalasi dari udara yg infeksius

4. EPIDEMIOLOGI • Insiden dan prevalensi tdk diketahui scr pasti • Meningitis TB terhitung 15 % dr TB ekstrapulmonal • Pada meningitis TB 7-12% berhubungan dgn tingginya mortalitas dan morbiditas • Th 2007 prevalensinya 13,7 juta (206 per 100000) • Yang terdiri dari 9,27 juta kasus baru, 1,34 juta (14% darinya) merupakn HIV + • Insiden pd neonatus 31,5 per 100000 • Insiden pd anak 0,7 per 100000

5. MULTI DRUG RESISTEN • Diawali stlh pengenalan streptomycin sbg antibiotik • Masalah berkurang stlh penggunaan INH dan rifampicin scr bersamaan • MDR dilaporkan keberadaannya pada awal th 90 an • Menurut WHO, MDR TB pada th 2000 tercatat 274000 sedang th 2007 tercatat 500000 • MDR juga didapatkan pd pasien meningitis TB • MDR lebih sering terjadi pada pasien dgn HIV+ • MDR pada meningitis TB  prognosis buruk

6. Lanjutan MULTI DRUG RESISTEN • XDR TB  resistensi obat secara luas • Tidak hanya obat lini pertama tp resisten juga pada obat linikedua • Obat TB lini kedua  beberapa jenis fluorokuinolon dan salah satu dari 3 obat injeksi berikut: capreomycin, kanamycin dan amikacin • Penegakkan diagnosis  identifikasi adanya identifikasi TB dan drug susceptibility tes (DST) • Gold standar DST  metode proporsi tdk langsung pd medium agar

7. PATOGENESIS • Penularan meningitis TB melalui inti droplet udara • Kmd terdistribusi di area ventilasi paru terbentuk fokus infeksi primer • Yg berperan sbg reservoir pada sel host  makrofag • Makrofag memiliki byk reseptor intraseluler • Jika bacillus dpt bertahan di makrofag, bakteri ini akan berkembang biak • Pertumbuhannya bersifat lambat • Bakteri dpt terbawa sistem limfatiknodus limfe hiler regional sirkulasi sistemikorgan lain

8. lanjutan PATOGENESIS • Kemampuan host utk berespon thd TB dpt menurun karena penyakit2 tertentu • Meningitis TB tjd dlm 2 tahap: • Masuk host mll inhalasimakrofag alveolarnodus limfonodi regionalkomplek primertuberkel • Peningkatan ukuran Rich Focusruptur masuk ke subaracnoid • Awalnya pada meningitis TB terbentuk Rich Focus • Biasanya bakteri cenderung terlokalisasi di bagian tengahnya

9. lanjutan PATOGENESIS • Rupturnya Rich Focus penyebaran bakteri ke ruang subarachnoid bakteri masuk SSP melalui BBB • Proses di atas memicu respon T cell inflamasi

10. KONSEKUENSI PATOLOGIS DARI INFEKSI • Meningitis TB kecenderungan mengenai basal otak • Patofisiologinya meliputi eksudat basal, hirocephalus, granuloma dan penyumbatan • Komplikasi neurologis dimulai dr reaksi hipersensitivitas pd rupturnya Rich Focus • Proses inflamasi meliputi penumpukkan sel, onset hiperemia, edema, kerusakan kapiler, eksudat dan fibrosis • Eksudat inflamasi dapat mengenai fissura silvian, sisterna basal, batang otak dan cerebellum

11. lanjutan KONSEKUENSI • Gambaran khas inflamasi meningeal • Duramater dgn fibrosis dense dan infiltrat limfoplasmasitik

12. lanjutan KONSEKUENSI • Sering menyebabkan disfungsi N.III, VI dan VII • Dapat menyebabkan hidrocephalus krn blokade jalur LCS dan gangguan absorbsi LCS oleh eksudat • Dapat menyebabkan vaskulitis • Biasa tjd di sirkulus Willisi, sistem vertebrobasiler dan perforasi pd cbg cerebri media • Terjadi krn invasi langsung dan kompresi pembuluh drh basal otak • Dpt menyebabkan iskemia dan infark cerebral • Perubahan yg tjd  inflamasi, spasme, konstriksi dan strangulasi pembuluh drh

13. Lanjutan KONSEKUENSI • Gambaran mikroskopis Meningitis TB sel granuloma epiteloid, infiltrasi limfositik, sel Langhans, dan nekrosis caseous • Dapat ditemukan btk tuberkuloma yg berisi material nekrotik caseous, granuloma sel epiteloid dan infiltrasi sel mononuklear • Ukuran tuberkuloma bbrp mm s/d 3-4 cm

14. MANIFESTASI KLINIS • Kadang gejala dan tanda tdk spesifik  penegakkan diagnosa sulit • Pada bayi dan anak biasanya merupakan dampak dr komplikasi infeksi primer • Gambaran klinis meliputi gambaran meningoencephalitis akut dan gambaran progesi lambat • Pengeluaran bakteri ke LCS diikuti gejala prodormal • Meningitis TB terjadi scr bertahap selam 2-6 minggu

15. lanjutan MANIFESTASI • Manifestasinya meliputi nyeri kepala, muntah, ggn sensori dan kaku kuduk • Pada tahap lanjut tampak nervi kranial palsy, hilangnya pengelihatan, defisit neurologis fokal dan tanda kenaikan TIK • Pada anak biasanya kejang dengan atau tanpa demam • Pada orang tua kadang sulit ditemukan krn hanya kesadara somnolent • Gejala visual meliputi kebutaan , optalmoplegi yg tiba2

16. lanjutan MANIFESTASI • Gambaran yg tdk khas dapat menyerupai menigitis piogenik, demensia progesif, status epileptikus, psikosis, sindrom stroke, locked in state neuralgia trigeminal dan spasme infantil

17. lanjutan MANIFESTASI • III 5-15% • VII 10-20% • Hemiparesis 10-20% • Paraparesis 5-10% • Seizures: children 50% • Adults 5% • Cerebrospinal fluid • Clear appearance 80-90% • Opening pressure >25 cm H20 50% • Leucocyte count (103/ml) 5-1000 • Neutrophils 10-70% • Lymphocytes 30-90% • Protein (g/L) 0.45-3.0 • Lactate (mmol/L) 5.0-10.0 • CSF glucose:blood glucose < 0.5 95% • Cerebrospinal protein can be >10 g/l in those with spinal block Gambaran gejala klinis meningitis TB pada anak & dewasa • Frequency/range • Symptom • Headache 50-80% • Fever 60-95% • Vomiting 30-60% • Photophobia 5-10% • Anorexia/weight loss 60-80% • Clinical sign • Neck stiffness 40-80% • Confusion 10-30% • Coma 30e60% • Cranial nerve palsy 30-50% • VI 30-40%

18. KRITERIA DIAGNOSIS • Diagnosis ditegakkan dgn gejala klinis, gejala neurologis, hsl pemeriksaan LCS, neuroimaging, respon thd obat anti TB • Utk mendeteksi Delayed Type Hipersensivity digunakan metode skin tes tuberkulin • Jika hasil negatif  tidak menyingkirkan kemungkinan meningitis TB

19. Pemeriksaan LCS • Pemeriksaan LCS utk membedakan berbagai penyebab meningitis kronis • Dibutuhkan sample sebanyak 5cc LCS • Kelainan klasik LCS pd meningitis TB meliputi: • Tekanan pembukaan lumbar ↑ • Leukosit ↑10-500 sel/mm3 terutama limfosit • Protein ↑100-500 mg/dl • Glukosa ↓ 40 mg/dl • Kultur + pd sekitar 75% pasien

20. lanjutan PEMERIKSAAN LCS • Gold standar utk diagnosis adanya penampakan Mycobacterium Bacilli pd LCS dgn pewarnaan acid fast • Kultur LCS + pd 40 % kasusdan dapat diulang sampai 6 minggu • PCR assay merupakan pemeriksaan yang paling spesifik dan sensitif, dgn penggunaan amplifikasi real time & deteksi hasil • Modifikasi PCR kuantitatif real time PCR cepat • Tehnik terkini ampilfikasi bakteriophage mudah, murah, hasil 24-48 jam

21. lanjutan PEMERIKSAAN LCS • PCR utk penegakkan diagnosis didukung oleh filtrat LCS • ELIspot assay deteksi cepat utk Mycobacterium TB spesifik T limfosit • Pada pemeriksaan smear LCS + gambaran acid fast bacilli

22. NEUROIMAGING • CT dan MRI  utk menentukkan lokasi & karakteristiknya • Hasil sering normal pd tahapan awal penyakit • CT & MRI menujukkan: hidrocephalus, enhancement pd parenkim, enhancement pd sisterna basal, edem otak, abses atau tuberkuloma

23. lanjutan NEUROIMAGING CT scan kepala yg memperlihatkan eksudat basal yg tebal dan dilatasi ventrikel CT scan kepala yg memperlihatkan enhancement kontras krn eksudat basal & enhancement meningeal

24. lanjutan NEUROIMAGING • Gambaran neuroradiologis yg sering didapat: enhancement basal , eksudat, hidrocephalus maupun infark periventrikuler • Pada MRIgambaran enhancement meningeal pada basal pial, terutama pd fossa interpenducular • Infark pd meningitis kronis  ganglia basal, kapsula interna, talamus • Lacuna iskemik T2 hiperintens, T1 hipointens pd diffusion weight imaging dgn diameter <1,5 cm

25. Perkembangan & penerapan DNA Mycbacterial di URin • Alternatif diagnostik yg cepat • Adanya fragmen DNA yg dibentuk as nukleat free cell pd plasma & darah melewati ginjal keluar di urin DNA transrenal • Menggunakan metode amplifikasi as nukleat

26. MENINGITIS TB pd PASIEN HIV • 30% dari pasien TB adalah seropositif HIV • 10% dari pasien HIV menderita TB pulmonal maupun ekstrapulmonal, sdg keterlibatan SSP 10% darinya • Gejala Klinis gambaran LCS aseluler & lesi massa intraserebral • Gejala Klasik pada CT scan hidrocephalus & enhancement basal • Resistensi obat lebih sering terjadi

27. TERAPI • Jika terdeteksi lbh awal biasanya berespon thd standar anti TB dgn kortikoseroid • Mengikuti tahap terapi TB paru • Terdiri dari dua tahap: fase intensif dan fase kontinu • Terapi diberikan 6 sampai 18 bulan • Dimulai dr obat anti TB lini pertama: isoniazid, rifampicin, pirazinamid, streptomycin dan etambutol • Agen antimikrobia fluorokuinolon (levofloxacin, gatifloxacin, dan moxifloxacin) utk terapi resisten obat • Juga utk terapi meningitis TB dgn durasi lama

28. Tabel. II Regimen yang direkomendasikan utk meningitis TB lanjutan TERAPI

29. lanjutan TERAPI • Tuberculous meningitis by drug-susceptible organisms • (adult, children and human immunodeficiency virusinfected • patients) • • Initiation phase: 2 months • Isoniazid (4-6 mg/kg, 300 mg) • Rifampicin (8-12 mg/kg, 600 mg) • Pyrazinamide (20-30 mg/kg, 1600 mg) • Streptomycin (12-18 mg/kg, 1000 mg) • • Continuation phase: 4-7 months • Isoniazid (4-6 mg/kg, 300 mg) • Rifampicin (8-12 mg/kg, 600 mg) • Multidrug-resistant tuberculous meningitis • • Initiation phase: 4 months • Amikacin or Kanamycin (intravenous or intramuscular • 15-30 mg/kg, 1000 mg) • Ethionamide (15-20 mg/kg, 1000 mg) • Pyrazinamide (20-30 mg/kg, 1600 mg) • Ofloxacin (7.5-15 mg/kg, 800 mg) • Ethambutol or cycloserine (15-25 mg/kg, 1200 mg; • 10-20 mg/kg, 1000 mg) • • Continuation phase: 12-18 months • Ethionamide (5-10 mg/kg, 750 mg) • Ofloxacin (7.5-15 mg/kg, 800 mg) • Ethambutol or cycloserine (15-25 mg/kg, 1200 mg; • 10-20 mg/kg, 1000 m

30. KORTIKOSTEROID TAMBAHAN • Disarankan digunakan utk terapi meningitis TB • Berguna utk menekan produk inflamasi sitokin dan kemokin • Bekerja menurunkan kadar metaloproteinase 9 pd LCS di awal terapi • Komplek microglia- matrik metaloproteinase (MMP)menyebabkan kerusakan • Komplek CoMtb-monosit merangsang ekspresi gen MMP 1,3,9 pd sel mikroglia > drpd infeksi scr langsung

31. PROGNOSIS • Faktor yg mempengaruhi prognosis usia, tahap penyakit, level kesadaran, keterlibatan TB ekstra SSP, isolasi bakteri pd LCS, biokimia LCS, hidrocephalus dan infark • Keterlambatan terapi  kematian • Diagnosis awal dan terapi yg tepat kunci utk bisa bertahan • Pemberian kortikosteroid pd dewasa signifikan menurunkan kematian

32. PENCEGAHAN • Vaksin BCG  efek protektif thd meningitis • Mekanisme proteksinya tidak diketahui scr pasti • Efikasi proteksinya menurun seiring bertambahnya umur • Efikasi proteksi thd TB paru berkisar 0-80% • Vaksin ini dpt membahayakan pasien dgn imunokompromise yg punya resiko terinfeksi TB

33. PRIORITAS KESEHATAN UMUM • Vaksin Mycobacteriumvaksin investigasional yg disiapkan dr lingkungan Myobacterium • Dibanding vaksin BCG MV tdk perlu skin tes, durasi terapi pendek, aman, target jangkauan lbh luas dan hasil yg baik • Diperlukan juga alat diagnostik yg lbh baik & penanganan MDR TB

34. TERIMA KASIH

35. MTB: rdg selaput otak akibat komplikasi TB primer • MTB selalu tjd sekunder dgn fokus primer di luar otak • Bukan krn peradangann langsung di meningen scr hematogen • Menyebar scr perkontinuitatum dr infeksi organ lain • Std1 (awal) :apatis, iritabilitas, nyeri kepala, malaise, mual demam, anoreksia, nyeri perut • Std 2 : perub mental, tanda iritasi meningen, kelumpuhan saraf III, IV, VI • Std 3 : penkes s/d strupor, kejang, hemiparese, grkn involuter

36. Laboratorium • Leukosit ↑, normal, ↓ difcount geser ke kiri dgn hiponatremi • Pe↑ tekanan pd LP 40-75% pd anak, 50% pd dewasa, wrn jernih xantocrom, protein ↑ 150-200mg/dl, glukosa ↓, hipoklorida, pleiositosis <300 sel/mm3PMN dan limfosit • Kultur LCS 90% - • PCR spesifisitas tinggi • PPD tuberkulin – pd 10-15% anak dan 50% pd dewasa

37. TERAPI • INH anak10-20 mg/kg/hr, dewasa 400mg/hr • R anak10-20 mg/kg/hr, dewasa 600 mg/hr • E anak 25 mg/kb/hr, dewasa 150 mg/hr • PAS 200mg/kg/hr terbagi 3, max 12 g/hr ES ggn nafsu mkn • Strepto 30-50 mg/ kg/hr ES ototoksik • KTS prednison, 2-3mg/kg/hr dlm 3 dosis 2-4 minggu kmd 1mg/kg/hr s1-2 minggu

38. abses Infeksi intraserebral dr serebritis lokasitorik jd pus yg dikelilingi kapsul Perluasan lgsg kontak infeksi (25-20%), hematogen (30%) dr fokus infeksi jauh, stlh trauma kepala maupun tindakan BS, kritpogenik Indikasi op jika: >2,5 cm , dekat ventrikel, efek massa signifikan, kondisi neurologi memburuk, stlh 2mgg terapi membesar ato 2 mgg lg tdk mengecil

39. Meningitis • Trias demam, nyeri kepala, fotofobia • Tanda hidrocephalus: nyeri kepala, muntah, kejang, papiledema • Penyebaran hematogen dr infeksi nasofaring, perluasan infeksi struktur IK spt sinusitis, trauma, tindakan BS • IgA protease menempel sel epitel lalu ke aliran drh • Kapsul polisakarida yg antifagosit dan antikomplemenlepas dr imunitas seluler msk subaracnoid lalu berkembang • Endotoksin dan asam teichoic sel endotel dan sel glia produksi sitokin proinflamasi TNF dan IL1

40. Dihasilkan IL6, PAF dan leukotrien yg merusak BBB • Leikosit, komplemen dan albumin masuk ke subarachnoid vasogenik • Leukosit dll merubah proses patologis jd trombosis & vaskulitis  sitotoksik • Ggn reabsorsi LCS & peningkatan TIK  interstitiel

41. Indikasi LP: penkes, nyeri kepala, demam • Harus CT dulu jika papiloedema, penkes yg dlm, defisit neurologis fokal, curiga lesi desak ruang intrakranial • KI LP jika ada infeksi lokal di punggung bwh, koagulopati, syok apapun, trombosit < 50rb • Curiga Mimunokompromise, papiledema, def neu, riw infeksi SSP, delay LP • KTS dexa 0,15mg/kg per 6 jam selama 2-3 hr

42. PCR • Metode amplifikasi as nukleat  spesifitas tinggi tapi sensifitas bervariasi • Langkah utk deteksinya perlu manipulasi pengguna pada tiap point assay yg potensial tjd error dan kontaminsi sampel • Tehnik real time  lbh mudah dan cepat • Sistem ini menggunakanprobes fluorogenic deteksi & identifikasicepat • Caranya sampeldidekontaminasi, setrifuge dgn prosedur standar, digunakan utk mikroskopi lgsg, ektrasi DNA & kultur. Positf AFB & kultur diinkubasi di tube BBL MGIT 7ml & diamati 60 hr sblm dinyatakan-

43. Ekstraksi DNA diambil dr 500mikroliter sampel/ kultur dgn Dneasy tissue kit, yg didesign utk purifikasi cepat total DNA, DA delusikan dr 100mikroltr TE dan dilakukan amplifikasi dgn real time, dioptimalkan dgn kondisi siklus utk 1 siklus, 3 mnt pd95, 30mnt pd 95 dan 50 mnt pd60 utk 50 siklus. Campuran reaksi yang didapat 150 mikroltr

44. Uji tuberkulin + pd infeksi TB, vaksin BCG, infeksi mycobakterium atipik • Uji tuberkulin – pd inkubasi TB, tidak ada infeksi, keadaan tertentu di mana respon imun tdk baik

45. perkejuan • Bakteri yang difagosit oleh makrofag yang seharusnya mati justru berkembang biak lagi di dalam makrofag. Sampai pada proses ini banyak yang menamainya proses infeksi primer Ghon. Basil yang sudah banyak ini melalui pembuluh darah yang rusak dan aliran limfatik paru menyebar ke nodus limfatikus regional. Sampai pada penyebaran ini dinamakan proses infeksi primer kompleks Ranke. Proses ini berjalan dan memakan waktu 3-8 minggu. Pada tahap ini pada sebagian orang dapat sembuh sendiri tanpa cacat. Sebagian orang meninggalkan sedikit berkas-berkas berupa garis fibrotic, kalsifikasi di hilus yang berpotensi untuk kambuh lagi karena kuman yang dormant. Basil tuberkel yang didalam makrofag berhasil mengambil alih makrofag sehingga mengatur makrofag agar dapat menyatu satu sama lainnya menjadi Tuberkel yaitu suatu granuloma yang terdiri dari histiosit dan sel datia langerhans yang dikelilingi oleh sel-sel limfosit dan berbagai jaringan ikat. Keadaan ini biasanya memakan waktu 3-10 minggu setelah gejala pneumonia yang berupa konsolidasi. Sarang-sarang granuloma ini dapat direabsorbsi kembali tanpa cacat atau sarang-sarang tadi meluas namun sembuh dengan meninggalkan bekas sebukan jaringan fibrosis. Ada yang membungkus diri menjadi keras dan menimbulkan pengapuran. Selanjutnya yang paling parah adalah keadaan granuloma yang terus meluas dan menyebar sehingga jumlahnya juga banyak pada lapang paru sehingga bagian yang meluas tadi akan menghancurkan jaringan ikat sekitarnya dan bagian tengahnya mengalami nekrosis menjadi lembek membentuk jaringan keju kejadian inilah yang disebut perkejuan. Bila jaringan keju tadi copot dan dibatukkan keluar maka akan terbentuklah kavitas pada tengah-tengahnya. Mula-mula dinding kavitasi ini tipis namun semakin lama semakin tebal karena sebukan fibroblast membentuk jaringan fibrositik yang pada akhirnya menjadi kronik dinamai kavitas sklerotik. Terjadinya perkejuan tersebut dikarenakan pada jaringan nekrotik tersebut dihasilkan TNF dan sitokin yang berlebihan oleh jaringan sekitar dan oleh leukosit, selain itu juga dihasilkannya enzim-enzim hidrolisis protein, lipid dan asam nukleat yang dihasilkan makrofag yang sebetulnya ditujukan pada basil TB namun karena makrofagnya rusak maka enzim tersebut keluar ke jaringan.

46. CMI &DELAY TYPE HIPERSENSIVITY . • CMI diawali dengan terstimulasinya Th1 dan Th2 untuk memproduksi sitokin dan mediator lainnya (IFN-, TNF-, IL-2, radikal bebas, enzim lisosomal, intermediet nitrogen). Limfokin dan mediator yang dilepaskan ini selain mengaktifkan makrofag namun membantu merusak MTB. Hanya makrofag yang teraktivasi saja yang mampu membunuh MTB. • DTH mengaktifkan killer cells dan sitotoksik CD4+ dan CD8+. Berbeda dengan CMI, DTH akan membunuh makrofag yang tidak teraktivasi yang mengandung MTB. Setelah membunuh makrofag tidak teraktivasi tersebut, MTB akan lepas dan masuk ke jaringan sekitar, akhirnya terbentuklah neksrosis perkijuan. Proses ini berbahaya bagi tubuh karena menyebabkan kerusakan jaringan, mengisolasi lesi yang aktif, dan memungkinkan MTB untuk dorman. • Granuloma terdiri dari MTB yang dikelilingi oleh makrofag teraktivasi dan limfosit T-CD4+. Ketika pertahanan tubuh baik, makrofag akan membunuh MTB, namun bisa ada sebagian yang dorman. Jaringan fibrosis akan mengelilingi granuloma, dapat terjadi kalsifikasi dan proses penyakit ini berhenti. Namun ketika pertahanan tubuh buruk, makrofag yang tidak teraktivasilah yang akan mengelilingi granuloma. DTH akan membunuh makrofag ini. Nekrosis perkijuan akan meluas dan akhirnya MTB akan menyebar ke pembuluh limfe terdekat dan beredar ke seluruh tubuh dan akhirnya menyebabkan TB ekstra paru. Selain itu MTB juga menyebar melalui cabang trakheobronkhial dan menimbulkan TB milier.

47. MDR • Grup 1 agen lini pertama oral: pirazinamid, etambutol, rifabutin • Grup 2 agen injeksi: kanamycin, amikacin, capreomycin, streptomycin • Grup 3 fluorokuinolon: levofloxacin, moxifloxacin, ofloxacin • Grup4 agen bateristatik lini kedua: PAS, cycloserin, terizidon, ethionamid, protionamide • Grup5 agen dgn peran tdk jelas dlm MDR: clofazimin, linezolid, amoxicilin clavulanat, thiocatazone