CMV és BK vírusfertőzések immunszupprimált betegekben

1. CMV és BK vírusfertőzések immunszupprimált betegekben Dr. Remport Ádám főorvos Szent Imre Kórház Nephrológiai Profil, Budapest

2. CMV és BK vírusfertőzés immunszupprimált betegekben Dr. Remport Ádám

3. Perzisztáló vírusok és immunszupprimált állapot Cytomegalovírus (CMV) – egy régi ismerős bővülő szereppel BK-polyoma vírus (BKV) - egy korábbi mellékszereplő új szerepben Érintett területek: Szervátültetés Hemopoietikus őssejt átültetés (HSCT) Autoimmun betegségek immunszuppreszióval Nem immunszupprimált, immunkárosodott betegek

4. Transzplantációt követő infekciók BK-polyomaV Avery RK. Am J KidneyDis 2010; 55: 755-771

5. A humán polyomavírusok DeGascun CF Clin Dev Immunol. 2013;2013:373579. doi: 10.1155/2013/373579. Epub 2013 May 2.

6. A humán polyomavírusok Papovaviridae, Polyomaviridae családja JC-vírus, izolálása : 1971, ( JC : beteg monogramm ) Progressivmultifocalisleucoencephalopathiakapcsán Humán átfertőzöttség: serdülőkora > 75 % szerokonverzió, a vírus távozása: vizelettel BK - vírus, izolálása: 1971, ( BK: beteg monogramm ) vesetranszplantált vizeletéből. Kettős szálú, cirkuláris DNS genom, átlagosan 5300 bázispár, BK-vírus (BKV) és JC-vírus (JCV) között kb 70 % gén homológia - Kis, köpeny nélküli vírusok, ikozahedráliskapsziddal - 3 kapszid fehérje, VP (Viral Protein)1, VP2, VP3 - TAg és tAg antigén fehérjék, Agnoprotein - BKV humán gazdasejtek: vese tubulus hámsejt és uroepithelium

7. A BK-vírus infekció jellegzetességei Primer infekció: gyermekkorban, légúti, vagy faeco-oralis úton, de ritkán – felnőttben - szexuális átvitel lehet Általában tünetmentes, legfeljebb enyhe légúti tünetek, alatta viruria kimutatható. A viraemiás szakban az infektáltlymphocytáktranszmittálják a vírust az egyes szervekbe, szövetekbe, ahol csak latens infekció alakul ki, és a vírus lokálisan perzisztálaz élet végéig. Magyarországi előfordulása, szerológaivizsgálat alapján1: - 3-5 éves kor között 50%-os, - 10 éves korra közel 100% átfertőzöttség 1.,Mázló M, Szűcs Gy, Kari L.in:Orvosi Molekuláris Virológia, szerk: Berencsi Gy, 2004, Convention Bp.

8. A Polyoma-vírusokreaktivációjánakelőfordulása Egészséges egyedekben: átmeneti, aszimptomatikus és „self-limiting” reaktiváció ( pl. terhesség II-III trimesztere ) Immunszupprimáltállapot esetén: Hemato-onkológia, AIDS – JCVreaktiváció a jellemző, PML ( Progresszivmultifokálisleucoencephalopathia ) HSCT– BKV reaktiváció, cystitishaemorrhagica, pneumonia Vesetranszplantáció – BKVreaktiváció, BK-vírusgraftnephropathia, urothelialisreaktiváció – ureterstenosis oka is lehet Más szerv transzplantációja – BKVreaktiváció, saját vese BK- vírus nephropathiája ( igen ritka )

9. A BK-vírusdiagnosztikája „Haufen”: szabad vírus partikulum aggregátum, Vizelet üledékből, natív EM. „Decoy”-sejt: vizelet citológia, papanicolau festéssel intracelluláris vírus zárvány Sawinski D, Goral S. NephrolDialTransplant. Epub2014 Feb25.

10. A BK-vírusreaktivációvesetranszplantáció után BKV nephropathia1-10%1 BK viremia30%2 BK viruria20-60%1 Aszimptomatikusreplikáció > 60 % 1. Ramos E et al. Transplantation 2009; 87: 621-630 2. Dall A et al. Clin J Am SocNephrol 2008; 3: S68-S75

11. A vese-grafthisztopatológiája és a BK-vírusreaktiváció PyVAN= Polyoma-VirusAssociatedNephropathy Hirsch H.H. Am J Transplant. 2013; 13: 179-188.

12. A vese-grafthisztopatológiája és a BK-vírusreaktiváció 1 2 3 Vírus zárványok, HE, SV-40 poz. PyVAN-B Plazma sejt gazdag infiltrátum, IgM pozitivitással Parakrisztalloidvirionok a sejtmagban 1, 3. Lipták P, Kemény É, Iványi B. NatClinPractNephrol. 2006,Nov;2(11):631-6 2. Kemény É, Hirsch HH et al, Transpl Int 2010;23: 397-406

13. BK-vírusreaktiváció és vese-graftveszteség Összesített graft-túlélés, transzplantáció után 6 hónapon belül BKV miatt végzett kezelés szerint ( SRTR adatbázis ) 1.00 0.95 0.90 • Összes graft-túlélésben szignifikáns különbség 3 évnél1 • 90% - nem volt kezelt BKV • 79% - BKV miatti kezelés esetén (p<0.001) Log-rank p <0.001 Graft-túlélés 0.85 0.80 Nem volt BKV miatti kezelés 6 hónapon belül 0.75 BKV miatti kezelés 6 hónapon belül 0.70 0 12 24 36 Hónapok, transzplantáció után 1. Schold JD et al. Transpl Int 2009;22:626–34

14. Szűrési algoritmus: AST - 2009 • szűrővizsgálat • Vizelet cytologia, (decoy cells) vagy • Vizelet DNS vagy • Vizelet VP-1 mRNS • Küszöbértékek: • Vizelet DNS: >107kópiasz./ml • Vizelet VP-1 mRNS: >6.0 × 105kópiasz./ng total RNS • Küszöbérték: • Plazma DNS: >104kópiasz./ml • Küszöbértékek? • Vizelet DNS, mRNScsökkenésvagy • Plazma DNScsökkenés • Szérum kreatinin Pozitív:DefinitívBKVN Pozitív:„Presumptive” BKVN(BK viraemia) Pozitív:„Possible”BKVN(BK viruria) Negatív -BKVN gyógyult Allograft biopszia Intervenció & monitorozás Kiegészítő vizsgálat Szűrés* Negatív de persistáló viraemia >3 hét„Presumptive”BKVN Negative *Transzplantáció után havonta 3-6 hónapig, 3 havonta két éven keresztül, valamint allograft dysfunkcióeseténés allograft biopszia esetén (protokoll esetén is) majd az 5. évig évente 1x Hirsch HH, Randhawa P, and AST Infectious Diseases Community of Practice Am J Transplant, 2009; 9(Suppl 4): S136-S146

15. Intervenciós lehetőségek BKV reaktiváció esetén Az immunszuppresszió csökkentése1,2,3 Lehetőség szerint korán, Acut rejectiofokozott kockázata Antiviralisterápia2,3 (1.) Cidofovir - nephrotoxicitás CMX001 – cidofovirlipidkonjugátum, klin. vizsgálat zajlik (2.) Leflunomide - hepatotoxicitás (3.) Fluoroquinolonok (4.) Iv. Immunoglobulin ( IVIG ) • Ramos E et al. Transplantation 2009;87:621–30; • 2. KDIGO Clin.Pract.Guideline Am J Transplant 2009;9 ( Suppl 3):S44-S58 • 3.Hirsch HH, Randhawa P, AST , Am J Transplant, 2009; 9(Suppl 4): S136-S146

16. Ajánlás az immunszuppresszió módosításáhoza BKVN kezelésére - KDIGO - 2009 B = moderate evidence to support a recommendation for use; C = poor evidence to support a recommendation; III = evidence from opinions of respected authorities based on clinical experience, descriptive studies or reports of expert committees KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients, Am J Transplant 2009;9 ( Suppl 3):S44-S58

17. A BK-vírusreaktiváció profilaxisa Fluoroquinolonokantiviralis hatása: DNS-topoizomeráz és T-antigenhelicase aktivitás, DNS replikáció gátlás1 Retrospektív vizsgálat, 2004.jan-2008.dec.31., n=185 KTx, PCP profilaxis: I.csoport (n=160) II.csoport (n=25) SMX-TMP atovaquone + Fluoroquinolon BK-viraemia: 25% ( n=40) 4% ( n=1) p=0,02 Ebből BKVN: 35% ( n=14) 100%( n=1) BKVN graftloss: 10% (n=4) 0% ( n=1) 1.,Gabardi S et al, Clin J Am SocNephrol (2010) 5; 1298-1304

18. A BK-vírusreaktiváció terápiája A fluoroquinolonokprofilaktikus és terápiás alkalmazásáról 2 RCT zajlik Zaman RA et al, Transplantation 2014; Feb 13. Epub

19. BK-vírus: összefoglalás BK-vírusreaktívációja szervátültetést követően gyakori. A BK-vírusnephropathiaa veseátültetést követően 1-10% gyakorisággal fordul elő, és akár 50% graft veszteséggel is járhat. A graft veszteség mértéke szorosan összefügg a késői felismeréssel, és a korlátozott terápiás lehetőségekkel. A rendszeresen végzett szűrővizsgálat – virémia, plazma PCR – lehetővé teszi a korai diagnózist és így az immunszuppresszió időben történő mérséklését. A BKV reaktíváció profilaxisa megoldatlan, a fluoroquinolonokeredményes alkalmazhatóságáról prospektív, randomizált vizsgálat zajlik.

20. Transzplantációt követő infekciók BK-polyomaV

21. HHV- 5 : Cytomegalovírus ( CMV ) Crough T, Khanna R. ClinMicrobiolRev 2009; 22: 76-98

22. A HCMV jellegzetességei A legnagyobb genom a herpesvírusok között Fajspecifikus, a HCMV állatra nem vihető át Genomja sejtfelszíni Fc receptorként ható glikoproteint kódol, ami nem-specifikusan köti az IgG-t A sejtmagban világos udvarral körülvett, ún. „bagolyszem” zárványtestek mellett a citopátiás hatás eredményeként a sejtek jellegzetesen megnagyobbodottak (akár 40 µm) Vírus perzisztencia: leukocyták, nyálmirigyek, vese tubulus hám Magzati korban transzplacentárisan, szüléskor és szoptatással is elkapható Kisgyermekkorban nyállal lehet fertőződni, felnőtt korban szexuálisan is átvihető. Iatrogen transzmisszió transzfúzióval és szervátültetéssel

23. A CMV asszociált betegségek (SolidOrganTransplantation) Crough T, Khanna R. ClinMicrobiolRev 2009; 22: 76-98

24. CMV diagnosztika • Szerológia: IgM - friss infekcióra utal ( több hét után, lehet fals poz. ) IgG - lezajlott fertőzést igazol • pp65 vírus antigén immunfluoreszcens kimutatása neutrofilgranulocytában (ún. immediate-earlyantigen, IEA test) • Egyszerű, alacsony költség, • Időhöz kötött ( a mintát 6-8 órán belül értékelni kell) • Neutropenia esetén bizonytalan • Vírus real-timekvantitatív PCR meghatározás: • Vér > plazma, érzékeny, standardizált ( mIU/l) • Labor infrastruktúra, költségesebb

25. CMV transzmisszió donorszervvel Szeropozitív donor (D+) és szeronegatív recipiens (R-) Emery VC. Q J Med 2012;105: 401-405

26. CMV reaktiváció Szeropozitív recipiens (R+) Szeropozitív donor (D+) • CMV infekció: a vírus a vérből kimutatható (pp65, PCR) • CMV syndroma: CMV infekció + subferilitas vagy láz, leukopenia • CMV betegség: infekció szervérintettséggel ( vese, gastro-int, stb) Crough T, Khanna R. ClinMicrobiolRev 2009; 22: 76-98

27. CMV prevenciós stratégiák: preemptív terápia Royal Free Hospital, 2002-2010 689 SOT beteg (VeseTx: n = 368 OLTx: n = 321 ) Real-time PCR QNAT – poz: preemptív terápia AtabaniSF et al., Am J Transplant 2012; 12: 2457-2464

28. CMV prevenciós stratégiák: profilaxis Humar A, Lebranchu Y, Vincenti F et al, Am J Transplant 2010; 10: 1228-1237

29. CMV terápia The Transplantation Society International CMV Consensus Group Kotton CN et alTransplantation 2013; 96: 333-360

30. CMV és immunszuppresszív terápia: mTOR inhibitorok Profilaxis nélkül profilaxissal Cyclosporin ME + Mycofenolate-NaEC (MPA) vs. Cyclosporin ME + Everolimus (EVL) Brennan DC, Legendre C, Patel D et al, Am J Transplant 2011; 11: 2453-2462

31. CMV - autoimmun betegségek n = 7377 Takizawa Y et al, Rheumatology 2008; 47: 1373-1378

32. CMV - autoimmun betegségek CMV előfordulása 2007.04 - 2009.04. Új autoimmun beteg, n = 604 Migita K et al, PLOS One, 2013; 8: 11, november, e78699

33. CMV - intenzív terápiára szoruló betegek CMV ReactivationinCriticallyillImmunocompetentPatients, 2004-2006 US Limaye AP et al, JAMA 2008; 300(4): 413-422

34. CMV - intenzív terápiára szoruló betegek ICU, CHU SainteMarguerite, Marseille, 2011 Coisel Y et al, PLOS One, 2012; 7: 12, december, e51340

35. CMV - intenzív terápiára szoruló betegek Coisel Y et al, PLOS One, 2012; 7: 12, december, e51340

36. CMV - összefoglalás A CMV infekció és reaktiváció jelentősége a szervátültetésben változatlanul nagy, a beteg- és vese-graft túlélést befolyásoló tényező A valgancyclovir előrelépés a CMV profilaxisban A hagyományos területeken – szervátültetés, hemopoietikus őssejt-átültetés – túl a CMV infekció/reaktiváció az immunszupresszióban részesülő autoimmun betegeknél is felléphet és akár fatális szövődményhez vezethet. Újabb adatok alapján ez igazolható kritikus állapotú, korábban nem immunszupprimált, több szervi elégtelenség miatt intenzív osztályon ápolt betegeknél is. A korszerű CMV labordiagnosztika (Tx központok) elvégzése mellett a fenti betegcsoportoknál komoly érvek szólnak. Az időben diagnosztizált CMV syndroma/betegség antivirális terápiával megfelelően kezelhető.

37. Újdonságok a vesetranszplantációban Köszönöm a figyelmet !

38. UK – Re

39. CMV – preemptív terápia

40. CMV prevenciós stratégiák transzplantáció során

41. CMV terápia