美国药品分析实验室 CGMP 的实施和操作

美国药品分析实验室CGMP的实施和操作 蒋婉博士 2008年5月

讲座内容 • 建立和管理 CGMP的分析实验室 • CGMP实验室的SOP • 原始数据的记录和管理 • 标样的建立, 要求和管理 • 质量标准的设定和要求 • 测试分析方法的产生和验证 • 产品稳定性试验的程序和实施

讲座内容 • 分析测试仪器的校准和管理 • 如何处理超标/低标的测试结果 • FDA对实验室CGMP现场检查和注意事项 • 介绍FDA的<QbR>和<QbD> • 问题和答议 • 介绍超效液相分析色谱仪<UPLC>

建立和管理CGMP的分析实验室 • 实验室实施CGMP的重要性 • 实验室合理的组织机制 • 实验室必需的SOP • 实验室的有效管理

建立和管理CGMP的分析实验室 • 实验室实施CGMP的重要性 • 实验室是整个药物生产过程中一个不可缺少的重要部门 • 原材料和药物的定性和定量都是依靠实验室的测试 • 原材料和药物的质量和产品的发放都是依据测试的结果和数据 • 实验室测试数据的质量是直接关系到消费者的身体健康

建立和管理CGMP的分析实验室 • 实验室测试数据的可靠性/可信度是和公司的生产进度,名誉与生存直接相联 • 美国联邦法规标题21 CFR.第210和211部分对分析实验室制定了明确要求和规范 • 分析实验室是FDA在CGMP现场检查中的一个重要部门

建立和管理CGMP的分析实验室 • 1/2004年至3/2005年，在FDA发出的总数为1974份<483>报告中, 371项是针对实验室(19%) 实验室19% 其他9% 原材料6% 设施和机器设备 8% 生产部门11% 质量方面47%

建立和管理CGMP的分析实验室 • FDA<483>报告实例介绍: • 实例 1.企业的实验记录中并没有将所有实验数据如实记录下来以证明测试的产品是符合标准和规格。 • 正确的做法: • 必须有完整的实验记录. 产品标准报告单上所有的数据都要有完整的实验记录做为依据。

建立和管理CGMP的分析实验室 • FDA<483>报告实例介绍: • 实例 2. 企业并没有对原料药中杂质M增长的原因进行调查, 就将测定规格的杂质定量从X%增加为Y%。 • 正确的做法: • 必须要有相应的调查报告, 列出原因(始起和目前要设定的). 通过改变程序, 由相关部门批准并备案 (法规和质保)。

建立和管理CGMP的分析实验室 • 国内也有许多例案： • 例1. 5月/2006年齐齐哈尔第二制药厂的伪劣抗菌素针剂造成11人死亡。 • 例2. 7月/ 2006年安徽华源制药厂生产的<欣弗>抗菌素针剂造成6人死亡。 • 这两例都牵涉到实验室的测试结果和管理。 • 因此实验室是检验和确保产品质量的重要部门

建立和管理CGMP的分析实验室 • 一个成功的企业: • 选择好的产品 • 建立合理的机制 • 优秀的员工

建立和管理CGMP的分析实验室 • 管理实验室： • 1).合理和有效的组织结构 • 2).一套全面和适用的SOP • 3).培训，执行和完善SOP

建立和管理CGMP的分析实验室 • 合理和有效的组织结构: • 实验室经理/总监， • 领班或组长(按其功能而分) • 科学家/科技专家/化学家/分析家/化验员/实验员/审核员 • 协助人员 (样品助理, 采购，清洁,安全设施)

建立和管理CGMP的分析实验室 实验室经理实验室助理领班 #1 领班 #2 领班 #3 领班#4 化学家分析员审核员化学家分析家审核员化学家分析家审核员化学家分析家审核员

建立和管理CGMP的分析实验室 • 经理应和领班有定期的会议 • 领班应有定期的小组会议 • 此外应有员工职业考核制度 • 员工表现的年度评审 • 对员工进行业务培训 • 对各级管理人员进行定期360 度的意见调查 • 对员工进行不定期的意见调查 • 总结和综合调查的意见, 制定改进的措施

建立和管理CGMP的分析实验室 • 建立一套全面和适用的SOP • 为什么需要标准操作程序? • 确保实验室的操作符合药品生产质量管理规范 • 产生高质量的测试结果 • 为确保产品质量提供可依据的有效实验数据

建立和管理CGMP的分析实验室 • 建立一套全面和适用地SOP • 全面地: SOP 应概括整个实验室的工作流程, 不允许遗漏某一或一些环节。但也不要将范围无限扩大, 将次环节范围也包括在内。 • 适用地: SOP 必须符合实际，不是仅仃留在书面上应付检查。SOP 需要由专业人员起草, 清楚简明。不要太详细, 捆住了手脚而无法执行。 • 在使用SOP时, 还应不断地改进和完善这些SOP。

建立和管理CGMP的分析实验室 • 建立一套全面和适用地SOP • SOP的格式和内容 • 质保部门应颁布其SOP规定该公司的SOP格式, 编号的定义, 内容中各段节的排列及SOP审核和批准的责任。 • 通常SOP含有: 标题, 所涉及的部门, 序号,编号, 应用范围, 责任部门管理人, 程序, 有效之日, 页数, 审核人签名和审批人签名. 必须有专栏列出修改SOP的原因。

建立和管理CGMP的分析实验室 • 建立一套全面和适用地SOP • 所有的SOP都必须由质保部门审核, 并需征求相关部门的意见, 最后由质保部门批准。 • SOP在启用之前, 必须有一SOP培训时间. 保证有关部门和员工在这一期间对其SOP进行了相应的培训和训练. • SOP的培训必须要有记录。这是FDA检查官员要检查的内容之一。 SOP培训记录的日期必须是在其SOP生效日之前。 • SOP是需要不断地改进和完善的。当发现某一SOP需要修改, 应立即通过控制改变的程序进行修订, 避免下次再发生无法遵守这一”SOP”的情况。

建立和管理CGMP的分析实验室 • 实验室的工作流程: 接受分析项目操作仪器进行样品分析准备分析样品和相关仪器获得和报告分析结果

建立和管理CGMP的分析实验室 • 一套全面和适用的SOP • 通常应包括下列方面的标准操作程序: • SOP-1. 使用和管理化学试剂和样品 • 制定程序, 规范标签(收到日期和有效期), 存放条件,试剂数据库的管理, 确保所有被使用的试剂都在有效期之内。 • SOP-2. 使用和管理标样 • 制定建立标样的程序, 对USP, EP, BP, JP and CP 标样的管理, 标签的要求, 标样的使用,存放条件和标样的档案。这是非常重要的一个标准操作程序. 关于建立标样的程序, 将专题讨论。

建立和管理CGMP的分析实验室 • 一套全面和适用的SOP • SOP-3.记录和使用实验笔记本 • 制定发放实验笔记本或已印好编号实验记录纸的程序、注明编号规定、建立存档和领取记录本规定。实验笔记本是原始的文件, 用于原始数据的记录, 必须严格管理。制定记录实验的规章, 规定如何记录…等. FDA对原始数据的记录有专门的规定. 这一内容将专题介绍。

建立和管理CGMP的分析实验室 • 一套全面和适用的SOP • SOP-4. 使用天平和记录称样程序 • 称样是测试样品的重要环节, 记录的称样重量是重要的原始数据。应有规定的使用天平的程序、校准有效期与限量的标签、统一称样的记录格式, 有效数字的要求, 天平有效数字的显示. 样品的称重记录必须要真实性和正确性, 必须当场记录。

建立和管理CGMP的分析实验室 • 一套全面和适用的SOP • SOP-5. 计算实验数据的有效数字和报告实验结果 • 列出各实验测试所需的有效数字和报告结果规定。通常是实验记录本(原始数据) 应比标准规定报告单上多一位数。例如, 某一杂质, 规格为不超过0.10%, 报告单上应有两位数, 0.09%, 记录本上应有0.091% 为原始数据, 并注明报告为0.09%。这是ICH的要求。 • 对残余有机溶剂, 应用ppm, 通常不带小数。但应在SOP中列出规定。 • 原则是:所有在报告单上的实验结果都应在所索引的原始数据记录中找到。

建立和管理CGMP的分析实验室 • 一套全面和适用的SOP • SOP-6. 审核实验室的分析数据和报告 • GMP规定, 报告的数据应经第二人员的核实. SOP 列出审核员的责任, 制定审核实验室数据的程序. 审核员必须在审核后签名并写明日期. 制定审核员在审核中有异议时的程序…等. 例如审核后, 分析员做了修改, 应如何操作.

建立和管理CGMP的分析实验室 • 一套全面和适用的SOP • SOP-7. 使用和管理测试仪器的使用记录本 • 如果实验室中的仪器没有连接计算机, 没有电子使用登记录.应设定使用者记录的规定, 阐明使用者的责任, 列出管理使用登记本人员的责任. 这一程序是为了确认实验的真实性. 这使用登记本也为仪器校准的OOS提供了追踪所测试产品的重要记录

建立和管理CGMP的分析实验室 • 一套全面和适用的SOP • SOP-8. 分析方法的建立，批准和管理 • 使用正确的分析方法才能获得真实可信的测试结果. 因此各公司都应制定对分析方法进行管理的规定. 定出方法文件的格式, 列出编号和序号的规定. 规定分析方法的产生过程, 正式使用的程序和进行修改的手续以确保所用的分析方法都是经过审核并符合规定的.

建立和管理CGMP的分析实验室 • 一套全面和适用的SOP • SOP-9.标准规定的建立，批准和管理 • 产品的标准规定是保证产品质量的证书. 必须建立制定原材料,原料药和产品标准规定的程序. 列出建立USP, EP, BP和CP标准规定的程序和要求, 尤其是对建立本厂产品的标准规定, 要对这一程序有明确的规定并列出详细的要求. 对标准规定的格式和编号也应规格化. 制定标准规定正式化的过程, 正式启用的要求, 进行修订的程序和文件管理的规定. 这样才能保证产品的测试项目的标准规定不会因人为的意愿而改变. • 在研发阶段的标准规定是允许定为<报告结果>或将指标范围定得很宽, 留有余地.

建立和管理CGMP的分析实验室 • 一套全面和适用的SOP • SOP-10. 处理分析结果低标/超标(OOS)的程序 • 分析的结果不符合产品的标准规定, 并不表示产品就不合格. 所有的低标或超标的结果都必须通过调查,经核实后, 既在排除实验中有可能的所有错误之后, 才能正式确认产品的此项测试不合格. 因此必须建立对低标或超标测试结果进行调查研究的程序、列出在各情况下的处理方法, 立案存档的规定和文件管理的要求. 如何进行对低标或超标的结果进行调查研究? 这一内容将列为专题讨论.

建立和管理CGMP的分析实验室 • 一套全面和适用的SOP • SOP-11.验证分析方法的程序, 批准和管理 • 测试GMP产品的分析方法必须是经过验证的. FDA是要求按照ICH的指导文件来进行分析方法的验证. 因此应对其过程制定标准操作程序. 建立方法验证方案的程序、针对各类分析方法, 列出对各项验证实验的要求, 制定验证报告的格式, 修订验证报告的要求和文件管理的规定. • 这一内容将专题介绍.

建立和管理CGMP的分析实验室 • 一套全面和适用的SOP • SOP-12.分析方法的转让 • 随着制药企业走向全球化, 分析方法转让已越来越普及. 通常是公司的总部或某一分部完成方法的全面验证, 然后对各分公司(不同的地区或国度)进行该产品的方法转让. 因此必须对分析方法的转让建立程序, 制定对各类分析方法转让的规定和要求, 规定方法转让文件的产生, 格式, 批准过程,存档和管理. • SOP-13.产品规格报告(CofA)的产生和发放 • 公司必须建立如何产生产品批规格报告的标准操作程序. 产品批规格报告的审核, 批准和发放程序都应有文件指导. 列出各部门的职责和要求.

建立和管理CGMP的分析实验室 • 一套全面和适用的SOP • SOP-14.实验方法中允许的偏离 • 这一标准操作程序是用来描述通常在分析方法中没有列出的细节. 注意特定分析方法的程序是必须执行的, 只有在其分析方法中没有时才遵守这一SOP. 列出允许偏离的前提, 程序和要求. 内容包括产品均勻性测试的两个阶段; 液相溶剂的标签和有效期的规定; 测试样品的数量和进样次数的规定; 原料药含量测试中标样-1和标样-2吻合度的要求;含量和杂质测试过程中对标样的要求…等.

建立和管理CGMP的分析实验室 • 一套全面和适用的SOP • SOP-15.使用和管理控制药品的程序 • 如实验室要分析受控制管理的药物时, 必须有这一SOP. 建立使用这类原料药和药物的程序, 明确管理人员的责任和使用者的责任,并列出文件存档的要求细节. 这也是国家药管局的要求.

建立和管理CGMP的分析实验室 • 一套全面和适用的SOP • SOP-16. 保存和管理分析仪器的原始电子数据 • 实验室现在都使用相应的色谱仪软件, 如Empower, Millenium, Chemstation, 来收取, 计算和储存电子数据. 这是实验室的原始数据需要建立进行管理的标准操作程序. 范围包括HPLC, IC, GC, 滴定仪…等.

建立和管理CGMP的分析实验室 • 一套全面和适用的SOP • SOP-17. 校准和管理实验室的称量天平 • 称重的准确与否是直接影响到分析结果的正确. 企业必须保证天平处于良好的状态. 这一SOP制定如何校准天平的规定, 每天的校准项目和要求, 全面校准的间隔和要求以及校准文件的管理.

建立和管理CGMP的分析实验室 • 一套全面和适用的SOP • SOP-18. 校准和管理测试分析仪器 • 对所有的分析仪器也应建立定期的校准规定和要求. 列出校准的项目, 定出各项的校准的标准规定. 建立仪器档案和校准记录. 对HPLC和GC的校准间隔如要延长需要有数据来支持.

建立和管理CGMP的分析实验室 • 一套全面和适用的SOP • SOP-19. 监测, 校准和管理稳定性试验恒温箱 • 产品的稳定性实验是需要在不同的温度和湿度下进行的, 因此建立管理稳定性试验恒温箱的程序是保证稳定性数据正确性的首要环节. 必须制定监控制度, 24小时的记录, 设定警告系统, 失控报告和分析失控情况报告, 校准文件的管理

建立和管理CGMP的分析实验室 • 一套全面和适用的SOP • SOP-20. 处理不符合标准规定的校准结果 • 制定的各项校准标准规定在校准操作中也会出现不符合规定的情况, 需要列出在这类情况下的处理程序. 所有的OOS校准结果都应经过调查核实后才能定为不符合标准规定的校准结果. 在调查中可采用更换新零件来排除仪器故障. 应做好相关文件的管理.

建立和管理CGMP的分析实验室 • 培训，执行和完善SOP • SOP在生效之前必须有一段培训时间, 因此该SOP 必须在其生效之日前完成培训. 培训记录日期也必须在生效日之前. 否则是违反GMP. • 培训方法和效果 • 因各公司情况和其SOP内容而定. 可由专人进行讲授, 或举行小组讨论, 或采取自我培训. 对重要的SOP培训, 进行测试可获得较好的效果. • 必须建立有效的培训记录管理制度 • 所有的SOP培训必须要有记录. 不论是书面记录或使用电子软件来记录, 都应指定专人管理, 并定期抽查. 这也包括对有关技术或使用特定仪器培训的记录.

建立和管理CGMP的分析实验室 • 在日常工作中严格遵守和执行SOP • 标准操作程序(SOP)不是书面的程序, 重要的是SOP必须在日常工作中使用和执行, 才能保证产品的质量. 这就需要教育员工, 让分析员和审核员明确其责任, 组长的督促责任, 建立再培训制度. • 在实际操作中不断地完善SOP • SOP不是一份永不改变的文件. 相反地SOP应当在实际应用中不断地进行完善. 在应用中发现不足, 进行修订并扩大范围完善其程序

建立和管理CGMP的分析实验室 • FDA<483>中实例: • 质控实验室工作人员没有定期受到SOP培训，虽企业制定了如何处理未达标测试结果和进行偏离调查的标准操作程序. 由于厂家忽视对员工的培训，导致实验室出现了对未达标的结果不报告。 • 如何回复这<483>?

实验室中原始数据的记录和管理 • 记录原始数据重要性 • 记录原始数据要求 • 原始数据记录管理 • 原始数据电子记录和电子签名

实验室中原始数据的记录和管理 • 如果没有文件记录、那未任何事情都未曾发生过 “If it is not documented, it has never happened.” • CGMP 对记录原始数据要求 • 1. 永久性: • 必须用黑色或蓝色墨水园珠笔. 不允许用铅笔和涂改液. 对仪器热敏纸记录原始数据的要求. • 2.清楚易读： • 记录的内容必须清楚明了, 不可模梭两可. 若发现了书写错误(包括错别字), 应用单线划掉, 改正, 写上原因, 签名缩写和日期.

实验室中原始数据的记录和管理 • 如果没有文件记录、那未任何事情都未曾发生过 “If it is not documented, it has never happened.” • CGMP 对记录原始数据要求 • 3.及时性记录： • 所有的记录都必须是当场的及時记录, 不允许事后追加. 文件分为数据和信息两类. 第一类数据是由分析员和仪器产生的原始数据, 这类数据是不可以补记的. 第二类数据与信息是在第一类数据的基础上获得的. 比如从原始数据上得出的计算结果和结论, 这些信息不是原始数据, 可以补记, 但应注明所引用的原始数据的出处.

实验室中原始数据的记录和管理 • 4. 完整性： • 记录的内容不仅要清楚, 而且必须完整. 应做到第二者能够理解,甚至重复其程序. 注意附加的信息要有完整的出处, 空页和空白行数的处理. • 5.时间顺序性: • 原始数据记录的日期顺序应与记录本的页数相吻合. 这要求与文件记录的及時性是一致的. 这一规定也是防止补加新的信息.

实验室中原始数据的记录和管理 • 6.真实性： • 所有的原始记录都必须是真实的. 这不仅是要求使用按SOP发放的实验记录本, 要求化学家如实和及時地记录天平称样的重量, 液相溶剂的pH值, 溶出度溶液的温度…等, 而且这些记录的内容必须经第二位人员的核实其真实性和准确性.

实验室中原始数据的记录和管理 FDA现场检查实例:

实验室中原始数据的记录和管理 • 核实数据准确性的要求 • 所有的CGMP测试数据和计算结果都应由另–位合格的人员进行审核,确认后才能有效 • 审核员必须按SOP要求来进行审核，履行职责. • 审核员应注意的事项 • 审核记录的数据和信息,尽量避免与记录者挂钩 • 书面审核和手迹签名 • 电子数据审核和电子签名 • 更改，修订与签名

实验室中原始数据的记录和管理 • FDA<483>实例 • 实验的记录并没有第二位人员的签名和日期以证明这记录的正确性和完整性以及符合SOP的标准已被核实. • 如何回答这<483>?

实验室中原始数据的记录和管理 • FDA<483>实例 • 企业的实验记录中并没有将所有实验数据如实记录下来以证明分析的产品符合标准与规格.质控实验记录本和文件档案缺乏完整的测试分析数据,没有列出未达标的结果,有关的色谱图,样品的重量及数据的处理方法.企业的工作人员用达标的数据去取代未达标的结果.取代的方法包括更换色谱图标题,更换样品瓶,更改样品的重量及数据的处理方法.这是严重地违反CGMP. • 如何回答这<483>?

美国药品分析实验室 CGMP 的实施和操作