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第十章 核苷酸代谢

第十章 核苷酸代谢. 食物核酸. cAMP 与 cGMP. NTP. 生物合成. 组织核酸. 核苷酸. 活性中间物质. 某些辅酶. 组织核酸. 第一节 概述. 核苷酸代谢概况 分解代谢 合成代谢 从头合成途径 (de novo synthesis pathway) 补救合成途径 (salvage synthesis pathway). 核酸酶. 核苷酸酶. 一、核酸的解聚. 核酸. 水 解. 核苷酸. 磷酸. 核苷. 核苷酸的生理功能. 作为核酸合成的原料 : dATP 、 dGTP 、 dCTP 、 dTTP

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第十章 核苷酸代谢

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Presentation Transcript

  1. 第十章 核苷酸代谢

  2. 食物核酸 cAMP与cGMP NTP 生物合成 组织核酸 核苷酸 活性中间物质 某些辅酶 组织核酸

  3. 第一节 概述 核苷酸代谢概况 • 分解代谢 • 合成代谢 • 从头合成途径 (de novo synthesis pathway) • 补救合成途径 (salvage synthesis pathway)

  4. 核酸酶 核苷酸酶 一、核酸的解聚 核酸 水 解 核苷酸 磷酸 核苷

  5. 核苷酸的生理功能 • 作为核酸合成的原料: dATP 、 dGTP 、 dCTP 、 dTTP ——DNA的合成原料； ATP、GTP、CTP、UTP ——RNA的合成原料。 • 体内能量的利用形式：ATP、GTP（蛋白质合成）、UTP（糖原合成）、CTP（磷脂合成）

  6. 核糖核酸酶(RNase) 脱氧核糖核酸酶(DNase) 非特异性核酸酶 核酸内切酶 核酸外切酶 核 酸 酶 1、核酸酶的分类 （1）根据对底物的 专一性分为 （2）根据切割位点分为

  7. DNA RNA 2、核酸酶的作用特点 特定部位的—限制性内切酶 外切酶 内切酶

  8. p p p p p p p p 外切核酸酶对核酸的水解位点 B B B B B B B B 5´ OH 3´ 牛脾磷酸二酯酶5´端外切得： 3’核苷酸 蛇毒磷酸二酯酶3´端外切得： 5’核苷酸

  9. 核苷磷酸化酶 核苷水解酶 3、核苷酸的分解 核苷 分解 合成 磷酸-戊糖 ？ 碱基 进入磷酸戊糖途径 或重新合成核酸

  10. 二、嘌呤的分解

  11. 嘌呤碱包括：A-腺嘌呤、G-鸟嘌呤 嘌呤的分解代谢终产物 人、猿、鸟类、爬虫类、大多数昆虫：尿酸 其他哺乳动物、腹足类：尿囊素 硬骨鱼类：尿囊酸 大多数鱼类、两栖类：尿素 尿酸酶 尿囊素酶 尿囊酸酶

  12. 正常人血浆中尿酸含量约为0.12~0.36 mmol/L (2~6mg%)。尿酸的水溶性较差。当超过8mg%时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病，此为痛风症（gout）。其病因可能与嘌呤核苷酸代谢酶的缺陷有关。

  13. 三、嘧啶的分解 胞嘧啶 胸腺嘧啶 尿嘧啶 β-氨基异丁酸+CO2+NH3 Β-丙氨酸+NH3+CO2 注：人和某些动物体内其脱氨过程也可能在核苷 或核苷酸的水平上进行

  14. 第二节 核苷酸的生物合成 • 从头合成途径 一种是利用核糖磷酸、某些氨基酸、NH3、CO2等简单物质为原料，经一系列酶促反应合成核苷酸，称“从头合成”途径。肝组织主要进行从头合成。 • 补救途径 利用体内游离碱基或核苷合成核苷酸，称补救途径。脑、骨髓等只能进行补救合成。遗传、疾病、药物、生理等。

  15. 一、嘌呤核苷酸的生物合成 • 从头合成途径 该途径以5-磷酸核糖焦磷酸（PRPP）为起始物，经一系列酶促反应，生成次黄嘌呤核苷酸（IMP），然后再由IMP转变为AMP和GMP。 • 补救途径

  16. 来自CO2 C6 来自天冬氨酸 来自甘氨酸 N7 N1 C5 来自甲酸 C8 来自甲酸 C2 C4 N9 N3 来自谷氨酰胺的酰胺氮 1.嘌呤环上各原子的来源 【记忆】“竹竿”（Gly）立中央，“谷子”(Gln)下面长， 二氧化碳“天”(Asp)上飘，“假仙”（甲酰）在两旁

  17. 2. 合成部位：在胞液中进行，肝脏是从头合成的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑和骨髓不能合成。 3. 合成过程： （1）IMP的合成 （2）AMP和GMP的合成

  18. 合成步骤 1、次黄嘌呤核苷酸（IMP）的从头合成 磷酸核糖 焦磷酸激酶 5-磷酸核糖+ATP 5-磷酸核糖焦磷酸+AMP Mg2+ 起始物质

  19.          次黄嘌呤核苷酸

  20. O || C N HN C | || CH HC C N N | R-5’-P IMP 天冬氨酸 Mg2+ GTP 腺苷酸代琥珀酸合成酶 HOOCCH2CHCOOH | NH | C N HN C | || CH HC C N N | R-5’-P NH2 | C N HN C | || CH HC C N N | R-5’-P 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 腺苷酸代琥珀酸 延胡索酸 AMP 2、AMP的合成

  21. O || C N HN C | || CH HC C N N | R-5’-P IMP NAD+ NADH + H+ H2O IMP脱氢酶 O || C N HN C | || CH C C | N N NH2 | R-5’-P GMP O || C N HN C | || CH C C || N N O H | R-5’-P XMP 谷氨酰胺 谷氨酸 GMP脱氢酶 ATP 3、GMP的合成

  22. 腺苷酸代琥珀酸 腺苷酸 次黄嘌呤 核苷酸 鸟苷酸 黄嘌呤核苷酸

  23. 4、GTP和ATP的生成

  24. 嘌呤核苷酸从头合成的调节 5-磷酸核糖焦磷酸  3个控制点： 一、磷酸核糖焦磷酸转酰胺酶受IMP、AMP、GMP抑制； 二、IMP AMP受AMP抑制； 三、IMP GMP受GMP抑制； 5-磷酸核糖胺 次黄嘌呤核苷酸   腺苷酸 鸟苷酸 大肠杆菌中嘌呤核苷酸的反馈抑制

  25. IMP GTP - - XMP 腺苷酸代琥珀酸 + ATP AMP GMP + ADP GDP GTP ATP 嘌呤核苷酸从头合成的调节

  26. (脑和骨髓) （三）、由嘌呤碱和核苷合成核苷酸 “补救”途径 “从头合成”途径（通常情况下占95%） 核糖、氨基酸、CO2、NH3、Pi 辅酶 主要发生在肝脏，常因各种抑制物甚至生理紧张导致其中的某些酶缺乏，影响细胞生长。 内外源 核酸分解 核苷 核糖核苷酸 碱基、Pi RNA 脱氧核苷 脱氧核糖核苷酸 核酸类补品原理所在 可提高康复速度 DNA

  27. 富兰克博士指出，保持年轻的饮食法，就是核酸饮食法。高核酸食品主要有鱼虾类，其中含量最高的为沙丁鱼、鲑鱼、螃蟹、文蛤等。其次为豆类、动物的肝脏、蘑菇、菠菜等。他提倡核酸饮食法应做到：富兰克博士指出，保持年轻的饮食法，就是核酸饮食法。高核酸食品主要有鱼虾类，其中含量最高的为沙丁鱼、鲑鱼、螃蟹、文蛤等。其次为豆类、动物的肝脏、蘑菇、菠菜等。他提倡核酸饮食法应做到： • 沙丁鱼：4次/周； • 虾、螃蟹、文蛤、牡蛎、乌贼等：1次/周； • 动物的肝脏：1次/周或豆类：2次/周； • 红萝卜、笋、菠菜、蘑菇等任一种：1次/天； • 牛奶：2杯/天； • 鲜榨的果汁或蔬菜汁：1杯/天； • 水：4大杯/天。

  28. （四）嘌呤核苷酸的抗代谢物 • 是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。主要以竞争性抑制阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛，由此，这些抗代谢物具有抗肿瘤作用。

  29. 1. 嘌呤类似物： • 主要有6-巯基嘌呤（6－mercapto－purine, 6MP）等。 • 6－MP 6－MP核苷酸 • 作用：抑制从头合成 抑制补救合成(抑制HGPRT)

  30. 2. 叶酸类似物： • 主要有氨蝶呤和氨甲蝶呤（MTX）等。 • 能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成FH2和FH4。由此嘌呤合成原料一碳单位得不到供应，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。

  31. 二、嘧啶核苷酸的生物合成 • 从头合成途径 • 补救合成途径

  32. （一）、嘧啶核苷酸的从头合成 1、嘧啶环上各原子的来源 4 3 5 6 2 1

  33. 2. 合成部位：主要在肝细胞胞液中进行 3. 合成特点： （1）先合成嘧啶环，再与PRPP连接； （2）先合成UMP，再生成其他嘧啶核苷酸。 4. 合成过程： （1）UMP的合成 （2）CTP的合成 （3）dTMP的合成

  34. O O || || 谷氨酰胺 + HCO3 H2N-C-O-P-OH + 谷氨酸 | O- - 氨基甲酰磷酸合成酶II 2ATP 2ADP + Pi 氨基甲酰磷酸 • 嘧啶核苷酸的合成过程 （1）、尿嘧啶核苷酸的合成 氨的供体

  35. 两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较 -------------------------------------------------------------------------------- 氨基甲酰磷酸合成酶I 氨基甲酰磷酸合成酶II （CPSⅠ ） （CPSⅡ） --------------------------------------------------------------------------------- 分布 线粒体（肝） 胞液（所有细胞） 氮源 氨 谷氨酰胺 变构激活剂 N-乙酰谷氨酸 无 反馈抑制剂 无 UMP（哺乳动物） 功能 尿素合成嘧啶合成 ----------------------------------------------------------------------------------

  36. 关键中间产物

  37. UMP UDP dUDP UTP dUMP CTP dTMP 还原酶 TMP合成酶

  38. O || HN | O N | R—5’-P 尿苷酸激酶 UDP UTP ATP ADP ATP ADP 二磷酸核 苷激酶 UMP NH2 | N | O N | R—5’-PPP CTP合成酶 谷氨酸 谷氨酰胺 ADP+Pi ATP CTP （2）CTP的合成

  39. 3. 从头合成的调节：

  40. 嘧啶磷酸核苷转移酶 嘧啶 + PRPP 一磷酸嘧啶核苷 + PPi 尿苷激酶 尿嘧啶核苷 + ATP UMP + ADP （二）嘧啶核苷酸的补救途径

  41. 三、脱氧核糖核苷酸的合成 1、在核苷二磷酸水平被还原

  42. 2、脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP ）的生成 O || HN | O N | dR—5’-P O || CH3 HN | O N | dR—5’-P TMP合成酶 N5，N10甲烯FH4 FH2 FH2还原酶 FH4 NADP+ NADPH + H + dUMP （dTMP）

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