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包合技术 Inclusion Techniques

包合技术 Inclusion Techniques. 一、概述 Introduction. 定义 包合物 (inclusion complexes) 主要是指用环糊精 (cyclodextrin ， CD) 包合其它药物分子这样一类独特形式的络合物。 包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成。 具有包合作用的外层分子称为主分子 (host molecules) 被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子 (guest molecules 或 enclosed molecules) 。又称为分子胶囊。采用的相应技术称为包合技术。.

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包合技术 Inclusion Techniques

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Presentation Transcript

  1. 包合技术Inclusion Techniques

  2. 一、概述 Introduction • 定义 • 包合物(inclusion complexes)主要是指用环糊精(cyclodextrin，CD) 包合其它药物分子这样一类独特形式的络合物。 • 包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成。 • 具有包合作用的外层分子称为主分子(host molecules) • 被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子(guest molecules或enclosed molecules)。又称为分子胶囊。采用的相应技术称为包合技术。

  3. 一、概述 Introduction 较早前的英文名 • cyclodextrin inclusion compounds • Adducts • clathrates 翻译名 • 包合物、包藏物、加合物、包含物

  4. 1. 包合材料 • 环糊精cyclodextrin,又称Schardinger dextrin，常见的α、β和γ三种，分别由6个、7个、8个葡萄糖所组成。 2. 环糊精的结构与性质 • 环糊精系淀粉经酶解环合后得到的由6－12个葡萄糖分子连结而成的环状低聚糖化合物。

  5. 图1 β－环糊精中葡萄糖连接方式

  6. 各种环糊精的一般性质

  7. 三种CD的空洞内径及物理性质有很大差别。 • 以β-CD空洞大小适中，水中溶解度最小，β-CD在水中的溶解度为18.5g/L，最易从水中析出结晶，随着水中温度升高溶解增大。 • 如在水中加入20%乙醇，常温溶解度可增至5.5%。这些性质对β-CD包合物的制备，提供了有利条件。

  8. 表 β－CD 在水中溶解度

  9. 表 三种环糊精在有机溶剂中的溶解度（g/L，25℃）

  10. β－CD分子内腔直径约为7~8Å， α－CD分子内腔直径约为4.5~6Å， γ－CD分子内腔直径约为8.5~10Å。 • β－CD更适合于包合药物，α－CD分子腔内径稍小，而γ－CD可用于包合很多药物，但价格昂贵。 • β－CD所能起到的增溶作用有限，基于溶解度、易包合性和用药安全性考虑，对β－CD进行了一系列的结构修饰与改造。

  11. 3．环糊精的衍生物 引起关注的五类环糊精衍生物 第一类 β-CD甲基化(methylated)与烷基化(alkylated) • 2,6-二甲基-β-CD Dimethyl –β-CD, DM-β-CD • 随机甲基化-β-CD Randomly methylated-β-CD，RM-β-CD

  12. 3．环糊精的衍生物 第二类 • 羟丙基β-CD (hydroxypropyl-β-cyclodextrin) • 羟乙基β-CD (hydroxyethyl-β-cyclodextrin)； 第三类 各类商品化的环糊精如 • 葡糖基β-CD (glucosyl-β-cyclodextrin，G1-β-CD) • 二葡糖基β-CD (diglucosyl-β-cyclodextrin，G2-β-CD)；

  13. 3．环糊精的衍生物 第四类 • 羧甲基环糊精及其衍生物，如CM-β-CD (carboxymethyl-β-CD)； 第五类 • 磺烷基醚(sulfoalkylether)环糊精，特别是磺丁基-β-环糊精 (sulfobutylether-β-cyclodextrin，SBE-β-CD)的衍生物，如Captisol(商品名)是SBE7-β-CD

  14. 图环糊精的总结构 葡萄糖分子通过1，4－糖苷键连接 R为衍生物取代基团

  15. 表 环糊精及其衍生物 n为取代度(degree of substitution)，衍生物可能在2、3、6位上取代，且有不同取代度

  16. 4．环糊精包合物的结构 可能主要有1:1分子比包合和1：2分子比包合

  17. 5．包合原理 • 主分子和客分子进行包合作用时是一种物理过程 不发生化学反应 不存在离子键、共价键或配位键等化学键作用 • 包合物形成条件，主要取决于主分子和客分子的立体结构和两者的极性。包合物的稳定性，依赖于两种分子间的van der Waals引力的强弱；如分散力、偶极子间引力、氢键、电荷迁移力等，有时单一作用力起作用，多数为几种作用力的协同作用。

  18. 二、制备方法Preparations 1. 共沉淀法 • 共沉淀法(co-precipitation), 也称为重结晶法 • 将CD制成饱和水溶液+客分子药物 • 搅拌混合30分钟，可加一种有机溶剂，使析出沉淀。 • 将析出的固体包合物过滤，用适当的溶剂洗净、减压干燥，即得稳定的包合物。

  19. 2. 捏合法 • 捏合法(kneading)也称为研磨法(grinding) 3. 超声波法 • 将CD饱和水溶液加入客分子药物溶解，混合后方即用超声波破碎仪或超声波清洗机进行超声代替搅拌力。 4. 冷冻或喷雾干燥法 • 将CD饱和水溶液加入客分子药物溶解，搅拌混合30分钟以上，使客分子药物被包合。 • 然后置于冷冻干燥机中冷冻干燥。

  20. 三、药物环糊精包合物的特点 • 增加药物的溶解度和生物利用度 • 液体药物粉末化与防挥发 • 降低药物刺激性和掩盖不良臭味 • 提高药物稳定性

  21. 四、环糊精包合物的应用与设计 • 环糊精包合物经口给药 • 调节药物释放部位或时间 • 环糊精包合物经眼部给药 • 环糊精包合物经鼻腔给药 • 环糊精包合物经皮肤、直肠和肺部给药

  22. 四、包合物的验证 • 相溶解度法 • 扫描电子显微镜 • 差示扫描量热 • 园二色谱 • 红外光谱 • 核磁共振 用于验证包合物的新物相是否已形成和存在。

  23. 异丁普生原料药 捏合法处理后的原料药

  24. β－CD原料 喷雾干燥处理后的原料药

  25. 捏合法制备的α-CD包合物 喷雾干燥制备的α-CD包合物

  26. 喷雾干燥制备的β－CD包合物 图 异丁普生环糊精包合物的电镜照片

  27. 思考题 • 文献调研: 环糊精包合物的研究进展 • 掌握环糊精包合物定义、特点 • 掌握环糊精包合物的制备方法 • 掌握环糊精包合物的验证方法

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