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MUTAGÊNESE

MUTAGÊNESE. Caps. 6, 11 e 12 Thompson. FUNDAMENTO. DNA  RNA  PROTEÍNA. MUTAÇÃO. Qualquer alteração permanente no DNA, isto é, uma alteração da seqüência de nucleotídeos ou arranjo do DNA no genoma. É o processo pelo qual os genes mudam de uma forma alélica para outra. Mutação.

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MUTAGÊNESE

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Presentation Transcript

  1. MUTAGÊNESE Caps. 6, 11 e 12 Thompson

  2. FUNDAMENTO • DNA  RNA  PROTEÍNA

  3. MUTAÇÃO • Qualquer alteração permanente no DNA, isto é, uma alteração da seqüência de nucleotídeos ou arranjo do DNA no genoma. • É o processo pelo qual os genes mudam de uma forma alélica para outra.

  4. Mutação • As mutações podem levar à perda de função de um gene ou a uma nova função. • A alteração de um nucleotídeo, ou mutação, no gene pode levar à formação de uma proteína variante, passível de ter propriedades distintas em conseqüência de sua estrutura alterada.

  5. Classificação das mutações Quanto a origem • Espontâneas (10-9 – 10-10) • Induzidas (agentes mutagênicos) Quanto ao tipo celular • Somáticas (mosaicismo, câncer) • Germinativas (doenças genéticas clássicas)

  6. As mutações nas células da linhagem germinativa podem ser transmitidas à prole, mas as somáticas não.

  7. Classificação das mutações Quanto a adaptabilidade • Benéficas • Neutras (polimorfismos) • Deletérias (doenças genéticas, câncer)

  8. CÓDIGO GENÉTICO

  9. Classificação das mutações Quanto ao nível • Cromossômicas Alterações numéricas Alterações estruturais • Gênicas Mutações de ponto Deleções e duplicações

  10. Classificação geral dos mecanismos mutacionais • Substituições de Nucleotídeos (mutações de ponto) • Deleções e inserções pequenos segmentos grandes segmentos

  11. Substituição de nucleotídeos • Mais freqüente • Classificação Transições: AG, CT (63%) Transversões: purina  pirimidina (37%)

  12. BASE MOLECULAR E BIOQUÍMICA DAS DOENÇAS GENÉTICAS • Mutação  proteína alterada  função anormal  doença

  13. FENILCETONÚRIA (PKU) • Distúrbio AR no metabolismo da fenilalanina  mutação da enzima fenilalanina –hidroxilase, que converte fenilalanina em tirosina • Acúmulo de fenilalanina lesando o SNC em desenvolvimento • Gene 12q22-24 (4 mutações) • Triagem neonatal

  14. MUTAÇÃO MISSENSE (sentido trocado) • Códon especifica um aminoácido diferente e não funcional. • Ex.: anemia falciforme (hemoglobina falcêmica Hb S)

  15. Anemia falciforme

  16. MUTAÇÃO MISSENSE (sentido trocado) • Hemoglobinopatia S

  17. Anemia falciforme • Alteração de 1 dos 146 aa da -globina •  6 Glu Val (A T) • Hemácias adquirem forma de foice sob baixas condições de oxigênio • Anemia, atraso no crescimento, esplenomegalia, infecções repetitivas...

  18. Anemia falciforme • Heterozigotos: são normais clinicamente, porém, hemácias sofrem afoiçamento. • África: 25% heterozigotos  frequência alta devido a maior resistência dos heterozigotos à malária (mais adaptados do que os dois homozigotos).

  19. Mutações nonsense (sem sentido)Geram um códon de parada Neurofibromatose tipo 1 (NF1) – 17q11.2

  20. NF1 • Manchas café com leite na pele, tumores cutâneos, risco de tumores malignos. • 1/3000 a 1/5000 • Autossômica dominante • Gene 17q11.2

  21. Mutações “RNA splicing” • Hexoaminidase A • Pré mRMA  mRNA sítios de splicing: 5’ GT-----AG 3’ (doador) (aceptor) • Spliceossomo

  22. Deleções e inserções • Envolvendo pequeno número de bases Mutações “Frame Shift” Deleções ou inserções de codons • Grandes deleções e inserções Deleções ou duplicações de genes Mecanismos: Crossing Over desigual Recombinação não-homóloga Retrotransposição

  23. Mutações “Frame Shift” • Alteram o quadro de leitura • O número de bases inseridas ou deletadas não é multiplo de 3.

  24. Inserção de uma base

  25. Deleções ou inserções de codons • Proteínas com deleções ou inserções de aminoácidos

  26. “Grandes” deleções e inserções • Causas comuns para algumas doenças e raras para outras • 5% das doenças ligadas ao X são grandes deleções • Ictiose ligada ao X (Esteróide sulfatase) – 84% • Distrofia muscular Duchenne – 60% • Alfa-talassemia • Homens 46,XX

  27. Crossing Over desigual e recombinação não-homóloga • Influência de elementos repetitivos Duplicons Seqüências Alu

  28. REPARO DE DNA • SÉRIE DE MECANISMOS QUE AJUDAM A MANTER A INTEGRIDADE DO GENOMA

  29. Ex. 1: Reparo de DNA por Excisão de Nucleotídeos (NER) em mamíferos

  30. Ex. 2: NER em bactérias

  31. Xeroderma pigmentosoDoença resultante do defeito em um dos genes XP que codificam para proteínas envolvidas no reparo de DNA

  32. Xeroderma pigmentoso

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