GRAM ΑΡΝΗΤΙΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΑΙ Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥΣ ΣΤΗ ΜΕΘ

1. GRAM ΑΡΝΗΤΙΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΑΙ Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥΣ ΣΤΗ ΜΕΘ Πηνελόπη Λ. Ευαγγελοπούλου Επιμελήτρια Β Παν. ΜΕΘ Νοσοκ. ΚΑΤ

2. Περισσότερο από 20% των ασθενών που εισάγονται στη ΜΕΘ αναπτύσσουν λοιμώξεις της ΜΕΘ • 5-10 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα ανάπτυξης ενδονοσοκομειακής λοίμωξης συγκριτικά με τους ασθενείς που εισάγονται στα υπόλοιπα τμήματα του νοσοκομείου • Σε ποσοστό 50% οι λοιμώξεις αυτές οφείλονται σε πολυανθεκτικά παθογόνα JAMA 1995;274:639-644

3. Οι λοιμώξεις αυτές σχετίζονται: • Mε αυξημένη θνητότητα • Αυξημένο χρόνο μηχανικής υποστήριξης και παραμονής στη ΜΕΘ • Αυξημένη ενδονοσοκομειακή νοσηλεία • Αυξημένο κόστος νοσηλείας

4. Μελέτη σε 5 ευρωπαικές πόλεις στις ΜΕΘ (18 νοσοκομεία στο Βέλγιο, 40 στη Γαλλία, 20 στη Πορτογαλία, 30 στην Ισπανία και 10 στη Σουηδία) Συχνότερα gram- : Enterobacter species 59% Pseudomonas aeruginosa 24% Συχνότερες εστίες: αναπνευστικό σύστημα 42% ουροποιητικό σύστημα 26% αιμοποιητικό 14% κοιλία 11% Antibiotic Susceptibility among aerobic gram negative Bacilli in Intensive Care Units in 5 European Countries JAMA 1999

5. Σύμφωνα με τα στοιχεία του National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) από το1986-2003

6. 1.Τα gram- αερόβια ήταν τα πιο συχνά (65,9%) στην πνευμονία της ΜΕΘ το 2003. Η ανεύρεση A. Baumannii είναι σημαντικά συχνότερη το 2003 συγκριτικά με το χρόνο έναρξης της μελέτης το 1986 2. Τα gram- είναι τα πιο συχνά παθογόνα στις ουρολοιμώξεις της ΜΕΘ

7. 3.Στις χειρουργικές λοιμώξεις της ΜΕΘ η συχνότητα του Ε.coli και του Enterobacter μειώθηκε και αυξήθηκε η συχνότητα των στελεχών Acinetobacter (2,1%) 4.Στις πρωτοπαθείς βακτηριαιμίες τα gram+ ήταν τα παθογόνα που ανευρέθησαν συχνότερα CID 2005:41;848-854

8. ΣΤΙΣ ΜΕΘ… • Ανάπτυξη αντοχής • Ιδιαιτερότητες των ασθενών της ΜΕΘ

9. Ανάπτυξη αντοχής • Αντοχή σε κυτταρικό επίπεδο (βιολογικοί μηχανισμοί) -εγγενής - επίκτητη • Άλλοι παράγοντες ανάπτυξης αντοχής - το είδος και η θέση της λοίμωξης - οι φαρμακοδυναμικές ιδιότητες του αντιβιοτικού - η συγκέντρωση του φαρμάκου στη θέση της λοίμωξης - η ανοσολογική κατάσταση του ασθενούς

10. Ειδικότερα στους ασθενείς της ΜΕΘ - αλόγιστη χρήση αντιβιοτικών – προηγούμενη έκθεση - βαρύτητα της νόσου - ανοσοκαταστολή / κακή θρέψη - παρουσία ενδαγγειακών και άλλων συσκευών - ελλιπή μέτρα ελέγχου λοιμώξεων - φτωχή συμμόρφωση του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού - παρατεταμένη νοσηλεία ασθενών

11. Ιδιαιτερότητες ασθενών ΜΕΘ • Μεγάλος όγκος κατανομής • Μειωμένα επίπεδα λευκωματινών του πλάσματος • Διαταραχές του μεταβολισμού • Υποάρδευση • Δυσλειτουργία οργάνων

12. Γενικές αρχές αντιμικροβιακής αγωγής στη ΜΕΘ • Αρχές Φαρμακοκινητικής-φαρμακοδυναμικής • Εφαρμογή μέγιστης δοσολογίας • Εφαρμογή εμπειρικής αγωγής και της στρατηγικής αποκλιμάκωσης • Επιλογή της μονοθεραπείας ή της συνδυασμένης αγωγής κατά περίπτωση • Επιλογή της κατάλληλης διάρκειας αγωγής

13. Αρχές Φαρμακοκινητικής-φαρμακοδυναμικής • Φαρμακοδυναμική : στόχος η μεγιστοποίηση της αποτελεσματικότητας • Χρονοεξαρτώμενα αντιβιοτικά: β-λακταμικά • Αντιβιοτικά εξαρτώμενα από τη συγκέντρωση: αμινογλυκοσίδες και κινολόνες • Τροποποιημένη φαρμακοκινητική στους βαρέως πάσχοντες

14. Μέγιστη Δοσολογία • Εξισορροπεί τη μειονεκτική φαρμακοκινητική στους βαρέως πάσχοντες • Βελτιστοποιεί τη φαρμακοδυναμική • Μείωση της ανάπτυξης αντοχής • Κλινική ανταπόκριση ………………………………………………… • Ύπαρξη νεφρικής ή ηπατικής ανεπάρκειας • Το είδος της λοίμωξης • Η τοξικότητα του φαρμάκου • Η ευαισθησία των μικροβίων

15. Εμπειρική αγωγή • Αρχική εμπειρική αγωγή ευρέος φάσματος • De – escalation therapy: Τροποποίηση της αντιβιοτικής αγωγής Στρατηγική αποκλιμάκωσης • Mειώνει την πίεση επιλογής • Μειώνει την ανάπτυξη αντοχής και το κόστος νοσηλείας • Μειώνει την κατανάλωση αντιβιοτικών Clin Infect Dis 2004;38:284-8 Clin Infect Dis 2006;42(suppl 2):S72-81

16. Ασφάλεια διακοπής των αντιβιοτικών σε ασθενείς με αρνητικές κ/ες βρογχικών εκκρίσεων σε δείγματα BAL σε ασθενείς με υποψία VAP Chest 2005;128:2706-2713 Chest 2006;129:1210-1218

17. Μονοθεραπεία ή συνδυασμένη θεραπεία? Η επιλογή γίνεται με βάση • το είδος της λοίμωξης (εστία λοίμωξης), • τη βαρύτητα αυτής, • το είδος του παθογόνου και • την ύπαρξη ευαισθησίας (πολυανθεκτικό ή όχι παθογόνο)

18. Ventilator associated pneumonia - VAP • H συνδυασμένη θεραπεία δεν υπερτερεί της μονοθεραπείας τουλάχιστον στους ασθενείς με πρώιμη VAP (early onset VAP) ή στους ασθενείς χωρίς παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη πολυανθεκτικών στελεχών. • Παρά το ότι in vitro μελέτες έχουν αποδείξει τη συνεργική δράση ενός αντιψευδομοναδικού β-λακταμικού και των αμινογλυκοσιδών ή των κινολονών για την P. aeruginosaκαι τα άλλα μη ζυμογόνα gram αρνητικά βακτήρια, ωστόσο in vivo στοιχεία που τεκμηριώνουν το ρόλο της συνέργειας και την κλινική πρακτική της συνδυασμένης αγωγής δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα στη βιβλιογραφία J Antimicrob Chemother 2002;50:1045-9 Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416

19. Σε βακτηριαιμία…. • Κανένα όφελος από τη συνδυασμένη αγωγή αμινογλυκοσίδης/β-λακταμικού σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με β-λακταμικό σε μετα-ανάλυση από μελέτες παρατήρησης και RCTs σε ασθενείς με βακτηριαιμία από gram- βακτήρια • Όφελος μόνο σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών όπως…

20. Σε Βακτηριαιμία από P.aeruginosa • Σε αναδρομική μελέτη 115 ασθενών με βακτηριαιμία από P. aeruginosa, βρέθηκε ότι οι ασθενείς που έλαβαν ανεπαρκή θεραπεία ή επαρκή εμπειρική μονοθεραπεία, παρουσίασαν μεγαλύτερη θνητότητα σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν επαρκή συνδυασμένη εμπειρική αγωγή τουλάχιστον μέχρι τη λήψη του αντιβιογράμματος Antimicrob Agents Chemother 2003;47:2756-64 • Άλλη μελέτη από τους Scott και συν. σε 305 ασθενείς με βακτηριαιμία από P. aeruginosaκατέδειξε την υπεροχή της συνδυασμένης εμπειρικής αντιβιοτικής αγωγής συγκριτικά με την εμπειρική μονοθεραπεία, όχι όμως και την υπεροχή της συνδυασμένης τελικής αιτιολογικής βάση του αντιβιογράμματος αγωγής Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1306-11

21. Ενδοκοιλιακές λοιμώξεις • Όπως έχει δειχθεί από τους Montravers και συν μετά από χειρουργική επέμβαση κοιλίας αναπτύσσεται πολυανθεκτική μικροβιακή χλωρίδα • Λόγω του πολυμικροβιακού τους χαρακτήρα απαιτούν τη χρήση συνδυασμένης αντιβιοτικής αγωγής Clin Infect Dis 1996;23:486-94

22. Διάρκεια αγωγής ?? • Στοιχεία?? • 8 vs 15 ημέρες αντιμικροβιακής αγωγής σε VAP: έδειξε ότι οι ασθενείς με βραχύτερη διάρκεια αγωγής είχαν • την ίδια θνητότητα • το ίδιο ποσοστό υποτροπής • τις ίδιες ημέρες μηχανικού αερισμού ΕΝΩ ΕΙΧΑΝ λιγότερες ημέρες νοσηλείας στη ΜΕΘ σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν αγωγή για μακρύτερο χρονικό διάστημα JAMA 2003;290:2588-98

23. Μόνο Στα επεισόδια VAP από Pseudomonasaeruginosa Μεγαλύτερο ποσοστό υποτροπής της λοίμωξης στους ασθενείς που έλαβαν 8ήμερη αγωγή σε σύγκριση μ’αυτούς που έλαβαν αγωγή για 15 ημέρες. JAMA 2003;290:2588-98

24. ΚΑΡΒΑΠΕΝΕΜΕΣ • Η ιμιπενέμη : ισχυρό PAE. Δεν καλύπτει Pseudomonas cepacia και Stenotrophomonas maltophilia • Η μεροπενέμη :υπερτερεί της ιμιπενέμης - γρήγορη είσοδος διαμέσου του κυτταρικού τοιχώματος • Eρταπενέμη :Η δράση της προσομοιάζει μ’ αυτή της μεροπενέμης για τα εντεροβακτηριοειδή, ενώ δεν έχει καμία δράση έναντι της P. aeruginosa και του Acinetobacter sp.

25. Ο ρόλος τους στη ΜΕΘ • Στην πνευμονία του αναπνευστήρα όψιμης έναρξης • Όταν υπάρχει υποψία παραγωγής ESBLs και AmpC β-λακταμασών • Σε ασθενείς με προηγούμενη ενδονοσοκομειακή νοσηλεία ή με πρόσφατη χρήση αντιβιοτικών. • Στις λοιμώξεις ΚΝΣ – φάρμακο εκλογής η μεροπενέμη Infect Dis Clin N Am 2004;18:603-619

26. ΜΟΝΟΜΠΑΚΤΑΜΕΣ - AZTΡΕΟΝΑΜΗ • Δεν έχει δράση έναντι των gram θετικών ή των αναερόβιων βακτηρίων • Είναι γενικά σταθερή στη παρουσία των β-λακταμασών εκτός των πλασμιδιακών ευρέος φάσματος β-λακταμασών (ESBLs) • Η θέση της στη ΜΕΘ είναι περιορισμένη • Ουσιαστική ένδειξη σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει αλλεργία στα β-λακταμικά.

27. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ Β-ΛΑΚΤΑΜΑΣΩΝ • Είναι β-λακταμικά σύμπλοκα με ασθενή αντιβακτηριδιακή δράση που διευρύνουν το φάσμα δράσης των β-λακταμικών • Εξαιρετική δράση έναντι των αναερόβιων • Καλή in vitro δράση εναντίον του Acinetobacter Iwoffi (περίπου 15% είναι ανθεκτικά) αλλά είναι λιγότερο αποτελεσματικά έναντι του Acinetobacter baumannii (20-30% είναι ανθεκτικά στη πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη) • H αμπικιλλίνη-σουλμπακτάμη είναι δραστική έναντι στελεχών Αcinetobacter baumannii

28. Η πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη • στις ενδοκοιλιακές λοιμώξεις • στις λοιμώξεις της πυέλου • στις επιπλεγμένες λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων και • στην όψιμη πνευμονία του αναπνευστήρα • Πρέπει να χορηγείται στη μέγιστη δοσολογία ανά 6ωρο ή και ανά 4ωρο όταν πρόκειται για ψευδομοναδική λοίμωξη.

29. Γ΄ ΓΕΝΕΑΣ ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΕΣ • Η κεφταζιδίμη εύκολα υδρολύεται από τις ESBLs. • Kεφτριαξόνη και Kεφοταξίμη στις λοιμώξεις της ΜΕΘ: - πρώιμη πνευμονία σε ασθενείς χωρίς παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη πολυανθεκτικών στελεχών • Κεφταζιδίμη στη ΜΕΘ : - όψιμη πνευμονία ή όταν υπάρχουν παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης πολυανθεκτικών ή υποψία λοίμωξης από P.aeruginosa. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416

30. Δ΄ ΓΕΝΕΑΣ – ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΕΣ - ΚΕΦΕΠΙΜΗ • Αντίσταση στην υδρόλυση από τις β-λακταμάσες πολλών gram αρνητικών βακτηρίων • Έχει ένδειξη: • στις μη επιπλεγμένες και τις επιπλεγμένες ουρολοιμώξεις • στις ανεπίπλεκτες λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων • στις ενδοκοιλιακές λοιμώξεις • στις γυναικολογικές λοιμώξεις • στην εμπύρετη ουδετεροπενία • στις ενδονοσοκομειακές λοιμώξεις όπου η Pseudomonasκαι τα Enterobacteriaceaeέχουν κύρια θέση • Κατά τη διάρκεια της θεραπείας μπορεί εύκολα να αναπτυχθεί αντοχή. Clin Infect Dis 1998;26:1484-6

31. ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ • Οι αμινογλυκοσίδες είναι ακατάλληλες σα μονοθεραπεία σε λοιμώξεις από gram αρνητικά εκτός του ουροποιητικού συστήματος. • Συνέργεια και όχι διεύρυνση αντιβιοτικού φάσματος • Σύγκριση β-λακταμικής μονοθεραπείας με τη συνδυασμένη θεραπεία β-λακταμικού και αμινογλυκοσίδης - Μετα-ανάλυση (64 τυχαιοποιημένες μελέτες, 7586 ασθενείς) στη σήψη σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς - Άλλη μετα-ανάλυση(8 RCTs) : δεν υπήρχε ευεργετικό αποτέλεσμα σε ότι αφορά την ανάπτυξη αντοχής στην συνδυασμένη αγωγή BMJ 2004:328:668 CID 2005;41:149-158

32. Οι ασθενείς με βακτηριαιμία με P. aeruginosa φαίνεται να διαφοροποιούνται τουλάχιστον σε ότι αφορά την αρχική εμπειρική αντιβιοτική αγωγή. • Σε προοπτική μελέτη 200 ασθενών με βακτηριαιμία με P. aeruginosa, η συνδυασμένη θεραπεία βελτίωσε την επιβίωση σε σχέση με τη μονοθεραπεία Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1306-11 Antimicrob Agents Chemother 2003;47:2756-64

33. ΠΟΛΥΜΥΞΙΝΕΣ • Ανακαλύφθηκαν το 1947 από διαφορετικά είδη Bacillus polymyxa • Ο ρόλος των πολυμυξινών στις λοιμώξεις της ΜΕΘ από πολυανθεκτικά gram αρνητικά είναι καθημερινός • H πολυμυξίνη B έχει χρησιμοποιηθεί μαζί με ριφαμπικίνη στη θεραπεία λοιμώξεων από S. marcesens,P. cepacia • Αντιενδοτοξινική δράση Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:3136-46 Critical Care 2006,10:R27

34. ΡΙΦΑΜΠΙΚΙΝΗ • Ενδοκυττάρια αντιβακτηριακή δράση • Συνέργεια έχει παρατηρηθεί μεταξύ της κολιστίνης και της ριφαμπικίνης in vitro έναντι στελεχών Stenotrophomonas maltophilia • Ειδικότερα στις λοιμώξεις της ΜΕΘ όπου η κολιστίνη είναι πολλές φορές η μοναδική θεραπευτική επιλογή, ο συνδυασμός της με τη ριφαμπικίνη έχει δοκιμασθεί κλινικά με ευνοϊκά αποτελέσματα. Diagn Microbiol Infect Dis 2002;44:259-63

35. ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ • Ανάπτυξη αντοχής - πλασμιδιακή αντοχή • Στο περιβάλλον της ΜΕΘ η χρήση των κινολονών φαίνεται περιορισμένη λόγω της ανάπτυξης πολυανθεκτικών στελεχών • Η σιπροφλοξασίνη : συνδυασμένη θεραπεία έναντι της ψευδομονάδας στη θέση των αμινογλυκοσιδών στη νοσοκομειακή πνευμονία ή στην όψιμης έναρξης πνευμονία του αναπνευστήρα

36. ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ • Οι αναπνευστικές κινολόνες μπορούν να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά αντί των μακρολιδών για την άτυπη πνευμονία από Chlamydia, Mycoplasma, Legionella • Επίσης οι κινολόνες έχουν ένδειξη στις περιπτώσεις αλλεργικής αντίδρασης στις πενικιλλίνες και στα β-λακταμικά

37. Συνδυασμοί φαρμάκων • In vitro double and triple synergistic activities of polymyxin B, imipenem and rifampin against multidrug resistant Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2004 • Synergistic activity of colistin and ceftazidime against multiantibiotic resistant Pseudomonas aeruginosa in an in vitro pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother 2003 • Combination therapy with polymyxin B for the treatment of multidrug-resistant gram-negative respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 2004

38. CID 2006:43 (Suppl 2)

39. ΤΙΓΚΕΚΥΚΛΙΝΗ • Οι γλυκυλκυκλίνες (glycylcyclines) ανακαλύφθηκαν το 1993 • Είναι ημισυνθετικά παράγωγα των τετρακυκλινών • Η πρώτη γλυκυλκυκλίνη, που έλαβε άδεια χρήσης από το FDA των ΗΠΑ τον Ιούνιο 2005

40. ΤΙΓΚΕΚΥΚΛΙΝΗ • Είναι δραστική: • έναντι των θετικών ή αρνητικών στην κοαγκουλάση σταφυλοκόκκων (ακόμα και των ανθεκτικών στη μεθικιλλίνη ή στα γλυκοπεπτίδια στελεχών, MRSA και GISA ή VISA) • των πνευμονιοκόκκων (ακόμη και των ανθεκτικών στη πενικιλλίνη ή τις μακρολίδες) • των β-αιμολυτικών και πρασινιζόντων στρεπτοκόκκων • των εντεροκόκκων (καιVRE).

41. ΤΙΓΚΕΚΥΚΛΙΝΗ • Ειδικότερα στη ΜΕΘ: 1) λοιμώξεις του χειρουργικού τραύματος, ιδίως από MRSA και εντεροβακτηριακά 2) λοιμώξεις από πολυανθεκτικά παθογόνα (MRSA, VISA ή GISA, VRE, εντεροβακτηριακά που παράγουν ESBLs) 3) λοιμώξεις από πολυανθεκτικά στελέχη Acinetobacter baumannii 4) σε περιπτώσεις αλλεργίας στις β-λακτάμες με περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές. J Antimicr Chemother 2005; 56:611-4.

42. Συμπεράσματα Η ορθολογική χρήση των αντιβιοτικών Μονόδρομος • Για τη διαφύλαξη της αποτελεσματικότητάς τους • Τον περιορισμό του φαινομένου της μικροβιακής αντοχής • Το όφελος των βαρέων πασχόντων και της κοινωνίας μας