GMP-relevante Neuerungen in AMG und AMBO

1. GMP-relevante Neuerungen in AMG und AMBO Andreas Kraßnigg AGES-Gespräche Wien, 15.05.2013 Teile der Präsentation mit freundlicher Genehmigung von Dr. Robert Semp (BMG) und MMMag. Bernd Unterkofler (AGES)

2. Kontakt • AGES MedizinmarktaufsichtInstitut Inspektionen, Medizinprodukte & Haemovigilanz • Traisengasse 51200 Wien • inspektionen@ages.at+43 (0) 50555-36435

3. „Fälschungsrichtlinie“ RICHTLINIE 2011/62/EU DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES vom 8. Juni 2011 zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel hinsichtlich der Verhinderung des Eindringens von gefälschten Arzneimitteln in die legale Lieferkette

4. Welche Rechtsgrundlagen müssen national geändert werden? • Arzneimittelgesetz • Arzneimittelbetriebsordnung 2009

5. Arzneimittelgesetz AMG- Novelle Arzneimittelfälschungen BGBl. I Nr. 48/2013 kundgemacht am 12. März 2013

6. Definition Arzneimittel § 1 Abs. 1 und 2: „Arzneimittel“ sind Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen, die 1. zur Anwendung im oder am menschlichen oder tierischen Körper und als Mittel mit Eigenschaften zur Heilung oder zur Linderung oder zur Verhütung menschlicher oder tierischer Krankheiten oder krankhafter Beschwerden bestimmt sind, oder 2. im oder am menschlichen oder tierischen Körper angewendet oder einem Menschen oder einem Tier verabreicht werden können, um entweder a) die physiologischen Funktionen durch eine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu beeinflussen, oder b) als Grundlage für eine medizinische Diagnose zu dienen. Als Arzneimittel gelten Gegenstände, die ein Arzneimittel enthalten oder auf die ein Arzneimittel aufgebracht ist und die zur Anwendung am oder im menschlichen oder tierischen Körper bestimmt sind.

7. Definition Wirkstoff und Hilfsstoff § 1 Abs. 4a: „Wirkstoffe“ sind Stoffe oder Gemische von Stoffen, die dazu bestimmt sind, bei der Herstellung eines Arzneimittels verwendet zu werden und bei ihrer Verwendung in der Arzneimittelherstellung zu arzneilich wirksamen Bestandteilen des Arzneimittels zu werden. § 1 Abs. 4b: „Hilfsstoff“ ist jeder Bestandteil eines Arzneimittels mit Ausnahme des Wirkstoffs und des Verpackungsmaterials.

8. Gefälschtes Arzneimittel und gefälschter Wirkstoff § 1 Abs. 25: „Gefälschtes Arzneimittel“ ist jedes Arzneimittel , bei dem Folgendes gefälscht wurde: 1. seine Identität, einschließlich seiner Verpackung und Kennzeichnung, seines Namens oder seiner Zusammensetzung in Bezug auf jegliche Bestandteile, einschließlich der Hilfsstoffe und des Gehalts dieser Bestandteile, oder 2. seine Herkunft, einschließlich Hersteller, Herstellungsland, Herkunftsland und Zulassungsinhaber oder Registrierungsinhaber, oder 3. die Aufzeichnungen und Dokumente in Zusammenhang mit den genutzten Vertriebswegen. § 1 Abs. 26: „Gefälschter Wirkstoff“ ist ein Wirkstoff, bei dem Folgendes gefälscht wurde: 1. dessen Kennzeichnung auf dem Behältnis hinsichtlich des tatsächlichen Inhalts, oder 2. die Aufzeichnungen und Dokumente in Zusammenhang mit den beteiligten Herstellern oder den genutzten Vertriebswegen.

9. Arzneimittelvermittler § 2 Abs. 3a: „Arzneimittelvermittler“ ist eine in einer Vertragspartei des Europäischen Wirtschaftsraumes niedergelassene Person, die befugt ist, die Tätigkeit der Vermittlung von Humanarzneimitteln auszuüben. § 2 Abs. 15a: „Vermittlung von Arzneimitteln“ sind sämtliche Tätigkeiten, mit Ausnahme des Großhandels, im Zusammenhang mit dem Ver- oder Ankauf von Humanarzneimitteln, die darin bestehen, selbständig und im Namen einer anderen juristischen oder natürlichen Person zu verhandeln, ohne an diesen Arzneimitteln Eigentum zu erwerben oder physisch mit diesen Arzneimitteln umzugehen.

10. Sonstige Definitionen § 2 Abs. 3b: (3b) „Bulkware“ ist ein Arzneimittel, das lediglich abgefüllt oder abgepackt werden muss, um zum Endprodukt zu werden. § 2 Abs. 10: (10) „Herstellen“ ist das Gewinnen, das Anfertigen, das Zubereiten, das Be- oder Verarbeiten, das Umfüllen einschließlich des Abfüllens und das Abpacken von Arzneimitteln oder Wirkstoffen sowie das Kennzeichnen von Arzneispezialitäten und Prüfpräparaten. § 2 Abs. 11: “Inverkehrbringen“ ist das Vorrätighalten, das Feilhalten oder die Abgabe von Arzneimitteln oder Wirkstoffen.

11. Non-GMP-Änderungen • Fernabsatz • Sicherheitsmerkmale • Zulassungsrelevante Themen • Justizstrafrecht • Zollbehördliche Bestimmungen

12. Arzneimittelvermittler • § 71a: • Ein Arzneimittelvermittler, der einen Sitz in Österreich hat, hat dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen seinen Namen, den Firmennamen und seine ständige Anschrift zu melden. Jede Änderung dieser Daten ist vom Arzneimittelvermittler unverzüglich zu melden. Das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen hat ein Register über die Meldungen von Arzneimittelvermittlern zu führen. Dieses ist auf der Homepage des Bundesamtes für Sicherheit im Gesundheitswesen öffentlich zugänglich zu machen.

13. Arzneimittelvermittler • Das BASG hat auf Antrag über die erfolgte Registrierung eine Bestätigung auszustellen. Die Registrierung ist mit Bescheid zu versagen oder zu löschen, wenn die in diesem Bundesgesetz oder auf Grund einer nach diesem Bundesgesetz erlassenen Verordnung vorgegebenen Voraussetzungen nicht erfüllt oder nachträglich weggefallen sind

14. Arzneimittelvermittler • Der Bundesminister für Gesundheit kann durch Verordnung nähere Bestimmungen hinsichtlich der Anforderungen an die Tätigkeit der Vermittlung von Arzneimitteln erlassen, insbesondere über Dokumentationspflichten und Maßnahmen der Qualitätssicherung. • Übergangsregelung § 94i Abs. 5: Arzneimittelvermittler, die ihre Tätigkeit vor Inkrafttreten dieses Bundesgesetzes in der Fassung des Bundesgesetzes BGBl. I Nr. 48/2013 begonnen haben, müssen sich innerhalb von zwei Monaten nach Kundmachung des Bundesgesetzes BGBl. I Nr. 48/2013 beim Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen gemäß § 71a registrieren lassen.“

15. Herstellung und Vertrieb von Wirkstoffen – Bewilligung • § 63a: • Betriebe gemäß § 62 Abs. 1, die ausschließlich Wirkstoffe herstellen, in Verkehr bringen oder kontrollieren, haben beim Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen mindestens 60 Tage vor dem beabsichtigten Beginn ihrer Tätigkeit einen Antrag auf Erteilung einer Bewilligung zu stellen.

16. Herstellung und Vertrieb von Wirkstoffen – Bewilligung • Dem Antrag sind Unterlagen beizufügen, die zumindest folgende Angaben zu enthalten haben: 1. Name oder Firmenname und ständige Anschrift, 2. Wirkstoffe, die hergestellt, in Verkehr gebracht oder kontrolliert werden sollen, und 3. Angaben über die Räumlichkeiten und die technische Ausrüstung.

17. Herstellung und Vertrieb von Wirkstoffen – Bewilligung • Das BASG kann auf Grund einer Risikobewertung eine Inspektion beim Antragsteller durchführen. Sofern das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen dem Antragsteller binnen 60 Tagen ab Eingang der Unterlagen gemäß Abs. 1 eine Inspektion ankündigt, darf die Tätigkeit erst nach Bewilligung des BASG aufgenommen werden. • Äußert sich das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen nicht innerhalb von 60 Tagen, so gilt der Antrag als bewilligt.

18. Herstellung und Vertrieb von Wirkstoffen – Bewilligung • Alle Änderungen, die sich auf die Qualität oder Unbedenklichkeit der hergestellten, in Verkehr gebrachten oder kontrollierten Wirkstoffe auswirken können, bedürfen einer Bewilligung des Bundesamtes für Sicherheit im Gesundheitswesen.

19. Registrierungsformblatt - CoC

20. Eudra-GMP • Das BASG hat die Daten über die Bewilligung zur Herstellung und zum Inverkehrbringen von Arzneimitteln oder Wirkstoffen gemäß § 63 Abs. 1, § 63a Abs. 2 oder 3 oder § 65 Abs. 1 in die Datenbank der Union gemäß Art. 111 Abs. 6 der Richtlinie 2001/83/EG einzugeben

21. Betriebsbewilligung - Aufhebung • § 66b: • Die Bewilligung gemäß § 63 Abs. 1 oder § 63a Abs. 2 oder 3 oder § 65 Abs. 1 ist aufzuheben, wenn der Inhaber der Betriebsbewilligung auf diese verzichtet

22. Wirkstoffe - Inspektion • § 67 (1) […] Das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen hat Betriebe gemäß § 62 Abs. 1 vor Erteilung einer Bewilligung gemäß § 63 Abs. 1 oder erforderlichenfalls vor Erteilung einer Bewilligung gemäß § 65 Abs. 1 und in der Folge auf Grund einer Risikobewertung periodisch daraufhin zu überprüfen, ob den Bestimmungen dieses Abschnitts oder der auf Grund dieses Abschnitts erlassenen Verordnungen entsprochen wird und die für die Gesundheit und das Leben von Mensch oder Tier erforderliche Beschaffenheit der Arzneimittel oder Wirkstoffe gewährleistet ist. […]

23. Wirkstoffe – Inspektion Drittland • § 67 (4) […] Das BASG kann bei Vorliegen von Verdachtsgründen eines Verstoßes gegen die Anforderungen dieses Abschnitts oder der auf Grund dieses Abschnitts erlassenen Verordnungen bei in Drittländern niedergelassenen Herstellern oder Vertreibern von Wirkstoffen Betriebsüberprüfungen durchführen. Das BASG hat bei der Koordinierung von Inspektionen in Drittländern mit der Agentur zusammenzuarbeiten und diese über geplante und durchgeführte Inspektionen zu informieren

24. Hilfsstoffe - Inspektion • § 67 (5) Das BASG kann bei Vorliegen von Verdachtsgründen eines Verstoßes gegen die Bestimmungen dieses Abschnitts oder der auf Grund dieses Abschnitts erlassenen Verordnungen bei Betrieben, die Hilfsstoffe herstellen oder einführen, Inspektionen durchführen. • Das BASG kann in Räumlichkeiten von Zulassungsinhabern, Registrierungsinhabern oder Arzneimittelvermittlern Betriebsüberprüfungen durchführen.

25. Hilfsstoffe – Inspektion Drittland • § 67 (6) Inspektionen gemäß Abs. 1 und 4 sowie Inspektionen gemäß Abs. 5 von Betrieben, die Hilfsstoffe herstellen oder einführen, können auch auf Ersuchen eines anderen Mitgliedstaates, der Europäischen Kommission oder der Agentur durchgeführt werden. Unbeschadet etwaiger Abkommen zwischen der Europäischen Union und Ländern, die nicht Vertragsstaaten des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum sind, kann das BASG einen Hersteller in dem Land, das nicht Vertragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum ist, auffordern, sich einer Inspektion nach den Vorgaben der Europäischen Union zu unterziehen

26. Inspektion – CoC • § 67 (7) BASG hat Betriebsüberprüfungen von Betrieben, die 1. Humanarzneimittel, oder 2. Wirkstoffe herstellen, kontrollieren oder in Verkehr bringen gemäß den Leitlinien der Europäischen Kommissionnach Artikel 111a der Richtlinie 2001/83/EG durchzuführen und dabei mit der Agentur durch Austausch von Informationen über geplante und durchgeführte Betriebsüberprüfungen zusammenzuarbeiten.

27. Inspektion – Zertifikate • § 68 (6) Das BASG hat die von ihm ausgestellten Zertifikate gemäß Abs. 5 in die Datenbank der Union gemäß Art. 111 Abs. 6 der Richtlinie 2001/83/EG einzugeben. • In diese Datenbank hat das BASG auch Informationen über Betriebe, die den Vorschriften dieses Bundesgesetzes oder auf Grund dieses Bundesgesetzes erlassener Verordnungen nicht entsprechen, einzugeben. Dies gilt auch für die Registrierung und Löschung von Arzneimittelvermittlern.

28. sonstige AMG-Änderungen • Nicht als bewilligungspflichtige Betriebe nach AMG gelten: • 1. Öffentliche Apotheken, die im Rahmen des üblichen Apothekenbetriebs gemäß der Apothekenbetriebsordnung 2005, BGBl. II Nr. 65/2005, in der jeweils geltenden Fassung, Arzneimittel herstellen, kontrollieren oder in Verkehr bringen • 2. Anstaltsapotheken, die im Rahmen des üblichen Apothekenbetriebs gemäß der Apothekenbetriebsordnung 2005 Arzneimittel herstellen, kontrollieren oder in Verkehr bringen

29. Abgrenzung AMG-Betrieb/Apotheke • Sofern öffentliche Apotheken Arzneimittel über den üblichen Apothekenbetrieb hinaus an andere öffentliche Apotheken, an Anstaltsapotheken oder an Krankenanstalten abgeben, bedürfen diese einer entsprechenden Bewilligung gemäß § 63 Abs. 1. Dies gilt auch für Anstaltsapotheken, die Arzneimittel an andere Anstaltsapotheken oder Krankenanstalten, außer an jene, die die jeweilige Anstaltsapotheke betreibt, abgeben.

30. Novelle AMBO 2009Ende der Begutachtung Mitte April • Neue Regelungen zur vollständigen Umsetzung der Richtlinie über gefälschte Arzneimittel • generelle Anpassung diverser Bestimmungen im Hinblick auf die Herausnahme der Wirkstoffe aus dem Arzneimittelbegriff • zB Gute Herstellungspraxis, Gute Vertriebspraxis, Herstellen

31. Hersteller • Der Hersteller hat sicher zu stellen, dass bei allen Herstellungsvorgängen nur Wirkstoffe verwendet werden, die gemäß der Guten Herstellungspraxis und der Guten Vertriebspraxis für Wirkstoffe hergestellt und vertrieben wurden. Zu diesem Zweck hat der Hersteller oder eine von ihm vertraglich beauftragte Einrichtung durch Audits die Einhaltung der Guten Herstellungspraxis und der Guten Vertriebspraxis für Wirkstoffe durch den Wirkstoffhersteller bzw. -vertreiber vor Ort zu überprüfen.

32. Hersteller • Der Hersteller hat zu überprüfen, ob die Betriebe, von denen er Wirkstoffe bezieht, sofern diese in einer Vertragspartei des EWR ihren Sitz haben, bei der zuständigen Behörde registriert* sind. *….in AT: bewilligt

33. Hersteller • Der Hersteller hat sicher zu stellen, dass die Hilfsstoffe zur Verwendung in Arzneimitteln geeignet sind, indem er ermittelt, welches die angemessene Gute Herstellungspraxis ist. Dies hat auf Grundlage einer formalisierten Risikobewertung im Einklang mit dem gemäß Art. 47 Abs. 5 der Richtlinie 2001/83/EG anzuwendenden Leitlinien zu erfolgen. Die Risikobewertung muss die Erfordernisse anderer angemessener Qualitätssicherungssysteme sowie die Herkunft und die beabsichtigte Verwendung der Hilfsstoffe und vergangene Fälle von Qualitätsmängeln berücksichtigen. Der Hersteller hat sicherzustellen, dass die ermittelte Gute Herstellungspraxis eingehalten und die ergriffenen Maßnahmen dokumentiert werden.

34. Hersteller • Der Hersteller hat die Echtheit und Qualität der Wirkstoffe und der Hilfsstoffe zu überprüfen.

35. Umverpacken • Soweit Arzneimittel, die Sicherheitsmerkmale gemäß § 17 Abs. 5a Arzneimittelgesetz tragen, von einem Hersteller umverpackt werden, hat er sich vor der teilweisen oder vollständigen Entfernung oder Überdeckung der Sicherheitsmerkmale zu überzeugen, ob das betreffende Arzneimittel echt und nicht manipuliert worden ist. • Die Sicherheitsmerkmale dürfen nur durch solche ersetzt werden, die den Anforderungen des delegierten Rechtsakte der Europäischen Kommission nach Art. 54a der Richtlinie 2001/83/EG entsprechen und in gleicher Weise die Prüfung auf Echtheit und Identität von Arzneimitteln sowie den Nachweis der Manipulation von Arzneimitteln ermöglichen. • Dabei darf die Primärverpackung nicht geöffnet werden. Bei der Ersetzung der Sicherheitsmerkmale ist die Gute Herstellungspraxis für Arzneimittel einzuhalten. • Tritt drei Jahre nach der Veröffentlichung des delegierten Rechtsaktes der Europäischen Kommission gemäß Art. 54a der Richtlinie 2001/83/EG im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft

36. Einfuhr von Wirkstoffen • Wirkstoffe dürfen aus Drittländern nur unter folgenden Voraussetzungen eingeführt werden: • 1. die Wirkstoffe wurden nach Standards hergestellt, die den von der Europäischen Union festgelegten Standards der Guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe mindestens gleichwertig sind, und • 2. den Wirkstoffen liegt eine schriftliche Bestätigung der zuständigen Behörde des Ausfuhrlandes bei, dass • a) die Standards, die für den Herstellerbetrieb gelten, in dem dieser Wirkstoff hergestellt wird, dem von der Europäischen Union festgelegten Standards der Guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe mindestens gleichwertig sind • b) dieser Herstellerbetrieb regelmäßigen strengen und transparenten Kontrollen und Maßnahmen zur wirksamen Durchsetzung der guten Herstellungspraxis unterliegt, einschließlich wiederholter und unangekündigter Inspektionen, durch die gewährleistet wird, dass die öffentliche Gesundheit mindestens in gleichem Maße wie in der Union geschützt wird, und • c) falls Verstöße festgestellt wurden, Informationen zu solchen Verstößen vom Ausfuhrland unverzüglich an die Union weitergeleitet werden.

37. Einfuhr von Wirkstoffen • Das Erfordernis einer schriftlichen Bestätigung gilt nicht, wenn das Ausfuhrland in der von der Europäischen Kommission veröffentlichten Liste gemäß Art. 111b der Richtlinie 2001/83/EG angeführt ist • Übergangsregelung für schriftliche Bestätigung bis 2. Juli 2013

38. Einfuhr von Wirkstoffen • Das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen kann, wenn dies notwendig ist, um die Verfügbarkeit von Arzneimitteln sicher zu stellen, die Anwendung des Erfordernisses einer schriftlichen Bestätigung gemäß Abs. 1 Z 2 für einen Zeitraum aussetzen, der nicht über die Geltungsdauer des Zertifikats über die Gute Herstellungspraxis hinausreicht, wenn ein Herstellerbetrieb eines Drittlandes, der einen zur Ausfuhr bestimmten Wirkstoff herstellt, von einem Mitgliedstaat inspiziert und seine Einhaltung der Grundsätze der Guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe festgestellt wurde. Das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen hat – sofern von der Möglichkeit einer solchen Aussetzung Gebrauch gemacht wird – die Europäische Kommission davon in Kenntnis zu setzen.

39. Sachkundige Person • Die sachkundige Person hat sicherzustellen, dass bei Humanarzneimitteln, die innerhalb des EWR in Verkehr gebracht werden sollen und die die Sicherheitsmerkmale tragen müssen, diese auf der Außenverpackung angebracht worden sind

40. Arzneimittel-Großhändler • Jeder Arzneimittel-Großhändler darf sich seine Vorratsbestände an Arzneimitteln nur bei einem Arzneimittel-Großhändler, Hersteller oder Importeur beschaffen, der folgende Anforderungen erfüllt: • Jeder Arzneimittel-Großhändler hat im Fall der Beschaffung eines Arzneimittels bei einem anderen Arzneimittel-Großhändler zu überprüfen, ob dieser die Gute Vertriebspraxis einhält und über eine entsprechende Bewilligung gemäß § 63 Abs. 1 Arzneimittelgesetz oder über eine entsprechende Bewilligung einer zuständigen Behörde einer anderen Vertragspartei des EWR verfügt.

41. Arzneimittel-Großhändler • Im Fall der Beschaffung eines Arzneimittels bei einem Hersteller oder Importeur müssen die Arzneimittel-Großhändler überprüfen, ob der Hersteller oder Importeur über eine entsprechende Bewilligung gemäß § 63 Abs. 1 Arzneimittelgesetz oder über eine entsprechende Bewilligung einer zuständigen Behörde einer anderen Vertragspartei des EWR verfügen.

42. Arzneimittel-Großhändler • Im Fall der Beschaffung eines Arzneimittels durch Vermittlung müssen die Arzneimittel-Großhändler überprüfen, ob der beteiligte Arzneimittelvermittler gemäß Arzneimittelgesetz registriert ist • Jeder Arzneimittel-Großhändler muss gemäß den Anforderungen des delegierten Rechtsaktes der Europäischen Kommission nach Art. 54a der Richtlinie 2001/83/EG überprüfen, dass die von ihm bezogenen Arzneimittel nicht gefälscht sind, indem er die Sicherheitsmerkmale auf der Außenverpackung kontrolliert. (Tritt drei Jahre nach der Veröffentlichung des delegierten Rechtsaktes der Europäischen Kommission gemäß Art. 54a der Richtlinie 2001/83/EG im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft)

43. Arzneimittel-Großhändler • Arzneimittel-Großhändler sowie sonstige Betriebe, die Arzneimittel ausschließlich in Verkehr bringen, sind verpflichtet, die Chargennummer für Humanarzneimittel, die Sicherheitsmerkmale tragen, anzugeben. • Tritt drei Jahre nach der Veröffentlichung des delegierten Rechtsaktes der Europäischen Kommission gemäß Art. 54a der Richtlinie 2001/83/EG im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft)

44. Meldepflicht • Jeder Betrieb hat unverzüglich das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen und gegebenenfalls den Zulassungsinhaber über jedes gefälschte Arzneimittel oder jeden gefälschten Wirkstoff oder den Verdacht einer solchen Fälschung zu informieren.

45. Arzneimittelvermittler • Arzneimittelvermittler haben sich davon zu überzeugen, dass die von ihnen vermittelten Arzneimittel zugelassen oder registriert sind. • Arzneimittelvermittler haben die in der Guten Vertriebspraxis enthaltenen Anforderungen über die Vermittlung von Arzneimitteln einzuhalten. • Arzneimittelvermittler haben das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen unverzüglich über jedes gefälschte Arzneimittel oder jeden Verdacht einer solchen Fälschung zu informieren. • Arzneimittelvermittler haben in Bezug auf ihre Tätigkeit ein entsprechendes Qualitätssicherungssystem zu betreiben, in dem die Zuständigkeiten und Abläufe sowie die Maßnahmen zum Risikomanagement dargelegt sind. • Arzneimittelvermittler haben bestimmte in der AMBO enthaltene Anforderungen (wie Dokumentationspflichten) einzuhalten, soweit diese auf die Vermittlung von Arzneimitteln zutreffen

46. Fragen?