Imunitate antiviral ă

1. Imunitate antivirală

2. Imunitate antivirala • Multe infecţii virale sunt achiziţionate la nivelul mucoaselor sau direct prin inocularea în sânge. • Tegumentele şi mucoaseloe reprezintă adevărate bariere antivirale. • Când acestea sunt depăşite, virusul se replică la PI şi, ulterior este diseminat. • Finalul infecţiei virale depinde de capacitatea sistemului imun de a limita diseminarea si de a promova eliminarea virusului ce s-a multiplicat la nivelul organelor ţintă.

3. Infecţiile acute: vindecarea depinde în primul rând de mecanismele nespecifice cum ar fi febra şi productia de IFN. • Rolul imunitătii umorale în infecţiile acute este limitat deoarece perioada de incubaţie este scurtă, virusul se replică la PI, este răspândit hematogen si infectează organele ţintă înainte ca Ac neutralizanţi să fie sintetizaţi în cantităţi suficiente.

4. Infecţiile cronice: vindecarea este legată mai ales de activitatea celulelor T citotoxice care sunt capabile să recunoască şi să distrugă celulele infectate cu virus. • Ac nu sunt eficienţi pentru prevenirea răspân-dirii virusului de la o celulă la alta prin interme-diul sinciţiilor sau distrugerea celulelor infectate.

5. IFN • Suntfactorii nespecifici ai apărării interne, induşi în faza precoce a infecţiei. • Nu acţionează direct asupra virusurilor, ci asupra celulelor din vecinătate care devin rezistente la infecţie. Există trei tipuri de interferoni: • alfa (produs de leucocite) – 20 tipuri; • beta (produs de fibroblaşti) – 1 tip; • gamma (care este o citokină produsă de celulele TH1) – 1 tip.

6. IFN • celulele nu produc interferoni deoarece aceste gene nu sunt transcrise în celula normală, fiind represate; • transcripţia acestor gene are loc sub efectul unui inductor care, pentru IFN alfa şi beta, este reprezentat de infecţia virală.

7. IFN • Dintre virusuri, cele cu genom ARN sunt cei mai buni inductori, în timp ce ADN virusurile sunt slab inductori, cu excepţia poxvirusurilor. • Interferonii sintetizaţi de celulele infectate sunt eliminaţi din celulă, fixându-se la receptori specifici de pe suprafaţa celulelor neinfec-tate, cărora le induce rezistenţă la infecţia virală.

8. IFN • Sub efectul acestei fixări are loc transcrierea unui grup de gene care codifică proteine antivirale implicate în prevenirea replicării virale în celulă; • această protecţie poate să dureze mai multe zile. • Celula infectată poate muri ca o consecinţă a inhibării sintezei proteice, evoluţia infecţiei virale fiind stopată. • Unele virusuri au posibilitatea să inhibe efectul antiviral al IFN.

9. IFN • IFN pot modula răspunsul imun prin amplificarea exprimării CMH de clasă I, favorizând astfel recunoaş-terea lor de către celulele Tc. • IFN gamma favorizează, în general, răspunsul imun celular prin celule T, mai exact amplifică exprimarea CMH de clasă II, rezultând o mai bună prezentare a Ag virale celulelor Th. • IFN gamma poate activacelulele NK care pot omorî celulele infectate cu virus.

11. IFN • IFN stimulează activitatea antivirală intrinsecă a macrofagelor (abilitatea acestora de a rezista la infecţia cu un virus) dar şi pe cea extrinsecă (abilitatea M de a omorî alte celule infectate cu virus).

14. IFN • IFN au şi o activitate antiproliferativă, fiind folosiţi în tratamentul unor afecţiuni maligne (leucemia cu celule păroase, leucemia cronică mielocitară, limfoamele cu celule T, sarcomul Kaposi). • IFN alfa sau beta: hepatitele B, C, infecţiile cu virus herpes zoster, papillomavirus, dar şi lepra lepromatoasă, • IFN gamma, toxoplasmoza, boala cronică granulomatoasă.

15. Răspunsul imun specific • Apare faţă de Ag prezente pe suprafaţa virionului sau pe suprafaţa celulelor infectate cu virus. • Răspunsul imun specific umoral corespunde Ac de tip IgG, IgM şi IgA, contribuţia diferitelor clase în apărarea antivirală depinzând de virus şi poarta de intrare

16. Imunitatea umorală: • IgA vor fi mai importante în infecţii ale mucoaselor, • IgG intervin în special în infecţiile care evoluează cu viremie. • Ac nu au eficienţă în infecţiile herpetice sau cu paramixovirusuri în care virusul trece de la o celulă la alta prin formare de sinciţii

18. Imunitatea umorală: • capsidele proteice ale virusurilor neînvelite si glicoproteinele celor învelite sunt imunogene. • A. TIPURI DE ANTICORPI • Ac neutralizanţi: previn replicarea virală şi joacă un rol protectiv important • Ac neutralizanţi reacţionează de regulă cu antigene de suprafaţă (proteine capsidale sau glicoproteine ale anvelopei)

20. Imunitatea umorală: • Iniţial s-a crezut că Ac neutralizanţi blochează direct interacţiunea virus – receptor gazdă.. • De fapt doar foarte puţine molecule de Ac sunt necesare să neutralizeze o singură particulă virală (uneori este suficient un singur Ac pentru un virion şi uneori, particule rezultate din mixajul fenotipic (includ 2 serotipuri la nivelul capsidei) pot fi şi ele neutralizate de un singur tip de Ac. • Anticorpii de la nivelul suprafeţelor mucoase previn infecţia de la PI prin blocarea ataşării la nivelul receptorilor prezenţi la nivelul acestora.

21. Imunitatea umorală: • Ac fixatori de C’: sunt importanţi d.p.d.v. diagnostic. • In plus, ei joacă rol protector, fie prin promovarea lizei mediate de C’ a celulelor infectate viral, fie prin distrugerea anvelopei virale, mediată de sistemul C’.

22. Imunitatea umorală: • B. Rolul Ac antivirali in imunitatea de durată: depinde, pentru cele mai multe infecţii virale, de sinteza rapidă a Ac neutralizanţi sau de activarea celor pre-exsistenţi. • Memoria imunologică este consecinţa expunerii naturală la infecţie sau post-vaccinare. • Vaccinarea este cea mai eficientă pentru: virusurile antigenic stabile, pentru cele cu puţine serotipuri sau pentru care nu există surse de virus printre animale.

25. Imunitatea umorală: • Efecte (+) • Ac pot neutraliza virusul prin prevenirea ataşării acestuia la receptorii celulari; • pot preveni decapsidarea virusurilor, interacţionând cu proteine virale implicate în decapsidare; • complexul complement – Ac poateliza celulele infectate cu virus sau virusurile învelite; • Ac pot acţiona ca opsoninevia Fc sau C3b, sau prin aglutinarea virusurilor care, astfel, sunt mai usor fagocitate; • Ac participă si la citoliza prin celule NK, prevenind răspândirea infecţiei.

26. Imunitatea umorală: • efecte dăunătoare: • fixarea C' pe complexe imune poate duce la eliberarea de amine vasoactive care determină recrutarea celulelor inflamatorii si, ulterior, lezarea ţesuturilor gazdei; • unele virusuri, (coriomeningitei limfocitare, VRS, VHB), produc în cantitate mare imunocomplexe în circulaţie care se depun la nivelul membranei glomerulare, cu fixare de complement şi leziuni tisulare.

27. Imunitateacelulară

28. Limfocitele B reprezinta 2-12% din limfocitele circulante. Ele au pe suprafata lor markerul CD19 si antigene MHC de clasa II. Cand limfocitul B este stimulat corespunzator prin limfocitul T-helper sau mai rar de antigene timoindependente, el incepe sa se dividatransformandu-se in limfoblasti care dau nastere la plasmoblasti, apoi la plasmocite. Cele mai multe limfocite B sunt sub control direct al limfocitelor T-helper care stimuleaza activitatea lor si T-supresoare care o deprima. Exista insa si limfocite timoindependente, care nu necesita cooperarea cu limfocitele T reglatoare fiind stimulate direct de antigen.

29. Toate celulele provenite dintr-un singur limfocit B apartin unei singure clone celulare, producatoare a milioane de anticorpi identici care vor fi eliberati in mediul intern. Pe suprafata limfocitelor B se gaseste BCR care permite celulelor B sa recunoasca antigenele specifice.

30. Cele mai multe limfocite B sunt sub control direct al limfocitelor T-helper care stimuleaza activitatea lor si a celor T-supresoare care o deprima. Exista insa si limfocite timoindependente, care nu necesita cooperarea cu limfocitele T reglatoare fiind stimulate direct de antigen.

31. Dupa stimulare antigenica, limfocitele se diferentiaza, in afara de plasmocite secretoare de anticorpi, si in limfocite B cu memorie, care sunt celule cu viata lunga, fiind responsabile de un raspuns umoral rapid la o stimulare ulterioara cu acelasi antigen.

32. Limfocitele Treprezinta 69-80% din limfocitele circulante. Ca si limfocitele B, ele recunosc in mod specific un numar imens de antigene ceea ce inseamna ca si ele trebuie sa dispuna de un mecanism care sa le garanteze variabilitatea receptorilor. Principiul mecanismului de sinteza a receptorilor este asemanator celui prin care se sintetizeaza anticorpii.

33. Markerii de surafata a limfocitelor T. La suprafata limfocitelor T se gasescmarkerii care individualizeazasubpopulatiile de limfocite T.

34. Limfocitele T helper (Th)alcatuiesc o subpopulatie de limfocite care dupainteractiunea cu antigenul stimuleaza limfocitele B in elaborarea unui raspuns imun umoral in anticorpi, limfocitele Tc pentru obtinerea unui raspuns celular si activeaza macrofagele. Markerul de suprafata a limfocitului Th este molecula CD4+.

35. Limfocitele T supresoare (Ts)limiteaza expansiunea clonala a limfocitelor B si T stimulate antigenic participand la reglarea intensitatiiraspunsului imun.

36. Limfocitele T citotoxice (Tc) sunt stimulate prin antigene care sunt exprimate la suprafata celulei gazda ca, de pilda, celule virus infectate, celule infectate cu microbi cu habitat intracelular sau celule tumorale pe care sistemul imun nu le mai recunoste ca self. Markerul de suprafata este tot CD8+.

37. Limfocitele Tdh1 sunt limfocite care au pe suprafata lor marker CD4+ fiind responsabile de producerea hipersensibilitatii de tip intarziat Ele secreta dupa stimulare antigenica limfokine care activeaza macrofagele ce adapostesc bacterii cu habitat facultativ sau obligator intracelular.

38. Limfocitele T cu memorie se formeaza in timpul raspunsului primar, ele avand o viata de aproximativ 40 de ani. Memoria lor imunologica insa se intinde pe o perioada de 10-15 ani.

39. Celulele nulereprezinta 10% din totalul limfocitelor si sunt reprezentate de limfocitele K si NK. Celulele NK (natural killer) recunosc nespecific celula tinta pe care o distrug printr-un mecanism de lezare a membranei celulare, asemanator complementului.

40. Celulele K sunt responsabile de imunitatea celulara anticorpodependenta. Ele functioneaza ca celule citotoxice dependente de anticorpi IgG. Acesti anticorpi se fizeaza prin fragmentul Fab de celula tinta (tumorala sau virus infectata) iar prin Fc, de receptorul pentru Fc al celulei killer.

41. Imunitateacelulară • In cursul infecţiilor virale intervin celulele Tc care, ca răspuns la Ag virale, distrug celulele infectate, prevenind răspândirea infecţiei. • Celulele Th modulează răspunsul imun antiviral umoral si celular, iar prin eliberare de limfokine pot recruta si activa macrofage si celule NK, amplificând răspunsul antiviral.

42. In concluzie: limfocitele B vor duce la sinteza de anticorpi si sunt responsabile de imunitatea umorala, limfocitele T citotoxice vor distruge celule gazda care si-au pierdut caracterul de “self”, cum sunt celulele virus infectate sau tumorale. Ele raspund de imunitatea celulară.

43. Limfocitele T helper au rol reglator. Stimularea limfocitelor T citotoxice si a limfocitelor B timodependente nu poate avea loc in absenta limfocitelor Th, limfocitele Tdh au rol reglator prin secretia de limfokine. Ele activeaza macrofagele, care vor distruge la randul lor bacteriile cu habitat intracelular, limfocitele T supresoare au rol reglator, limitand intensitatea raspunsului imun

44. Cooperarea - limf T si B

49. Mecanisme de eludare a răspunsului imun • Integrarea în genom, exclusiv la virusurile ADN (saucele ARN care poseda RT – provirus). • După integrare, genomul viral se poate transmite orizontal (şi infectează alte celule), dar şi vertical. • În ultima situaţie, virusul induce infecţii persistente cu minima implicare a răspunsului imun.

50. Mecanisme de eludare a răspunsului imun • Propagarea directăde la o celulă la alta, cu formare de sinciţii si celule gigante multinucleate (herpes virusuri, HIV, paramixovirusuri). • Infectarea celulelor lipsite de CMH I(ex. neuronii) care face ca sistemul imun să nu poată recunoaşte peptidele virale din complexele pe care le realizează cu membranele celulelor gazdă.