Prader Willi syndrome

1. Prader Willi syndrome Guðrún Þuríður Höskuldsdóttir læknanemi 15. nóvember 2006

2. Sögulegt yfirlit • 1887: Langdon-Down lýsti ungri stúlku með þroskaskerðingu, skertan vöxt, hypogonadism og obesity. Kallaði þetta polysarcia • 1956: Prader, Labhart og Willi lýstu hóp einstaklinga með svipaða phenotypu og Langdon-Down lýsti • 1981: Ledbetter et al greindu microdeletions í litningi 15 sem orsök Prader Willi Syndrome (PWS) • PWS er fyrsti gallinn í mönnum sem var greindur sem galli í genomic imprinting

3. Skilgreining • Prader Willi heilkennið einkennist af hypotoniu við fæðingu og vanþrifum ungabarns. Eftir eins til tveggja ára aldur kemur fram mikil matarfíkn sem veldur offitu á seinni árum • Þessu heilkenni fylgir þroskaskerðing og ýmis hegðunarvandamál • Truflun er á starfsemi undirstúku sem veldur ýmsum áhrifum á vöxt og kynþroska þessa einstaklinga

4. Tíðni • Talið er að um 350 – 400 000 einstaklingar í heiminum hafi PWS • Nýgengi hér á landi er 1/13 500 lifandi fædd börn sem er hærra en nýgengi erlendis (Snjólaug Sveinsdóttir, Stefán Hreiðarsson og Árni V. Þórsson, 2006)

5. Orsök • Deletion á 15q11.2-13 á litningi frá föður (70%) • Maternal uniparental disomy (28%) • Stökkbreyting staðbundin á imprinting center • Yfirleitt sporadic tilfelli • Líkur á endurtekningu í næstu þungun byggjast á því hvaða litningagalli er til staðar. Mestar líkur ef stökkbreyting í imprinting center, allt að 50%. Minna en 1% líkur fyrir deletion og disomy

6. Aldurs- og kynjadreifing • Greinist yfirleitt snemma hér á landi Grunur strax ef áberandi hypotonia við fæðingu og lélegur sogkraftur • Dreifing milli kynja jöfn

7. Teikn • Prenatal: minnkuð virkni fósturs • Nýburar: hypotonia, minnkaður sogkraftur, slappur grátur, genital hypoplasia • Barnæska: skertur motorþroski, hegðunarvandamál, hyperphagia, obesity • Unglingsár: snemmkominn hárvöxtur á kynfærum og í holhönd en secondary kyneinkenni koma seint eða ekki (testicular descent og menarche)

8. Vandamál • Ungabörn nærast illa og þurfa oft að liggja á vökudeild vegna þessa til að byrja með • Asphyxiuhætta vegna hypotoniu • Hypogonadotropic hypogonadism • Hegðunarvandamál s.s frekjuköst, þrjóska og þráhyggja. Um 5-10% sýni einkenni psychosu • Auknar líkur eru á scoliosu

9. Vandamál frh • Matarfíkn veldur gríðarlegri offitu og jafnvel gastric distention og necrosis • Áhrif offitu: kæfisvefn, cor pulmonale, DM II ofl • Skert sársaukaskyn og minnkuð geta til uppkasta valda því að einstaklingar með PWS borða skemmdan mat án þess að finna fyrir óþægindum. Meðferð við gastrointestinal sjúkdómum oft seinkuð

10. Greining • Litningarannsókn með tilliti til methylationar á PWS svæði á litningi 15 • Methylation pattern eru metin með Southern blot hybridization eða PCR með DNA primer sem finna methylated cytosine • Fluorescent in situ hybridization getur staðfest deletion á meðgöngu ef grunur vaknar við rannsókn á chorionic villus sýni eða amniocentesis • Til rannsóknar á imprinting center stökkbreytingum með tilliti til endurtekningar verður að fá sýni frá báðum foreldrum

11. Holm criteria • Criteria skv. Holm og félögum (2003) • Greining: • Yngri en þriggja ára með 5 stig eða meira • Eldri en þriggja ára með 8 stig eða meira • Major criteria (1 stig): • Infantile central hypotonia • Infantile feeding problems and/or failure to thrive • Rapid weight gain in children aged 1-6 years • Charecteristic facial features such as narrow bifrontal diameter, almond-shaped palpebral fissures, narrow nasal bridge and turned down mouth • Hypogonadism • Developmental delay and/or mental retardation

12. Holm criteria II • Minor criteria (1/2 stig) • Decreased fetal movement/infantile lethargy • Sleep disturbance and/or sleep apnea • Short stature for predicted height by mid adolescence • Hypopigmentation • Small hands and feet • Narrow hands with straight ulnar border • Esotropia/myopia • Thick viscous saliva • Speech articulation defects • Skin picking

13. Holm criteria III • Supportive critera (ekkert stig) • High pain threshold and normal neuromuscular evaluation for hypotonia • Decreased vomiting • Ineffective thermoregulation, early adrenarche, and/or osteoporosis • Scoliosis/kyphosis

14. Rannsóknir • Mæla IGF1 til að meta vaxtarhormónskort (skortur er hjá flestum með PWS) • HbA1c, aukin hætta er á DM II • Meta skjaldkirtilsstarfsemi • Meta adrenal status • Stundum ábending fyrir beinþéttnimælingu

15. Ghrelin • Ghrelin er gastrointestinal peptíð sem er myndað í maganum • Örvar matarlyst og minnkar notkun fitu • Þetta peptíð er viðvarandi hátt í einstaklingum með PWS • Er þessi hækkaði styrkur ghrelins mögulega orsök matarfíknar?

16. Meðferð • Langflestir einstaklingar með PWS hér á landi fá vaxtarhormónsuppbót. Gefið þar til vaxtarlínur í beinum lokast • Frábending ef mikil scoliosa. Yfirleitt mælt með spengingu hryggs fyrst • Skurðaðgerð vegna cryptorchidism • Sumir þurfa meðferð við kæfisvefni • Tal- og sjúkraþjálfun • Mjög nákvæmt eftirlit með fæðuinntöku

17. Vaxtarhormón (GH) • Polypeptíð hormón, 191 amínósýrur sem mynda fjóra helixa. Ca 22,000 dalton • Myndað og losað frá anterior pituitary kirtlinum fyrir tilstilli GHRH frá hypothalamus • Ghrelin, hypoglycemia, protein inntaka og estradiol valda einnig losun • Somatostatin hindrar losun ásamt negative feedback frá GH og IGF-1 • Hvetur vöxt og fjölgun frumna • Áhrif GH: vöxtur, þroskun beina og styrking beina, aukinn vöðvamassi, lipolysis, próteinmyndun og upptaka glúkósa í lifur

18. Vaxtarhormónsmeðferð • Fyrst reynd 1972, litlir skammtar með engum árangri • 1987: Lee og félagar fengu fram aukinn hæðarvöxt hjá 4 börnum • 1993: Lee og félagar sýndu fram á minnkun líkamsfitu hjá 3 af 5 börnum eftir eins árs meðferð • Fleiri sýndu fram á sambærilegar niðurstöður

19. PWS vaxtarkúrva

20. Samanburður GH og placebo gjafar(Höybye ofl, 2003)

21. Hér á landi • 4 einstaklingar hafa fengið GH meðferð (af 8 með PWS á landinu) • Þessi meðferð hefur nýst 3 þeirra vel • Einn einstaklingur fór í gastric bypass aðgerð með góðum árangri • (Snjólaug Sveinsdóttir, Stefán Hreiðarsson og Árni V. Þórsson, 2006)

22. Heimildir • Naussbaum RL, McInnes RR, HF Willard. Thompson & Thompson, Genetics in Medicine, 6 útg. Philadelphia, WB Saunders 2001. • Sveinsdóttir S, Hreiðarsson S, Þórsson ÁV. Prader-Willi syndrome in Iceland, incidence of genetically confirmed cases 1976-2000 and clinical outcome. Óbirt. 2006. • Höybye C, Hilding A, Jacobsson H, Thorén M. Growth hormone treatment improves body composition in adults with Prader-Willi syndrome. Clinical Endocrinology 2003;58:653-661 • Eiholzer U. Prader-Willi syndrome, coping with the disease, living with those involved. Basel, Karger 2005 • Eiholzer U. Prader-Willi syndrome, effects of human growth hormone treatment. Endocrine Development vol 3. Basel, Karger 2001 • Kliegman RM, Marcdante KJ, Jenson HB, Behrman RE. Nelson Essentials of Pediatrics, 5 útg. Philadelphia, Elsevier Saunders 2006