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AUTISMO L’autismo è un disturbo dello sviluppo caratterizzato da difficoltà nella comunicazione e socializzazione, comportamenti stereotipati e scarso interesse verso l’ambiente circostante. Sebbene esistono forme “tipiche” e forme “atipiche” di autismo, entrambe rientrano nei disturbi pervasivi dello sviluppo
Autismo/Componente genetica • Alla base dei PDD vi è una notevole componente genetica che non segue le leggi classiche dell’eredità mendeliana ma si basa su un modello multifattoriale (poligenico) • Esisterebbero almeno 10 geni predisponenti che interagiscono con fattori ambientali, ma nessuno è stato ancora identificato. • Invece tra i loci genomici almeno due risultano essere fortemente implicati: • la regione 7q31 • la regione 15q11-q13
Autismo/Causa genetica • Le duplicazioni intracromosomiche rappresentano l’unica causa genetica di PDD, che sono solitamente ereditate per via materna. • Solo la trasmissione materna di tali duplicazioni è patogenica, infatti è stato ipotizzato che un eccesso di geni materni, localizzati all’interno della regione duplicata, possa essere responsabile di predisposizione a PDD. • Hanno identificato 10 pz. Con PDD portatori di una duplicazione 15q11-q13 su un totale di 330 analizzati
Mappa del genoma • Marcatori a sequenze di DNA che possono differire leggermente da persona a persona • I ricercatori osservano molti marcatori diversi nel genoma, cercando marcatori che si trovano in più individui di famiglie con una particolare malattia • Questi marcatori sono punti di riferimento che identificano su quale cromosoma è localizzato un gene.
Che cos’è un polimorfismo genetico? • Riguardano sempre geni “minori” non in grado di generare una condizione patologica, bensì in grado di determinare una condizione di ipersuscettibilità alla’azione di sostanze tossiche, modificando il rischio attraverso interazioni complesse con altri fattori genetici o ambientali • Tali modificazioni avvengono in sequenze introniche o esoniche, rappresentate dal potere della variante polimorfica di sopprimere il prodotto proteico finale
Analisi di Linkage • Viene utilizzata soprattutto quando: • Il gene responsabile non è noto ma se ne conosce la localizzazione cromosomica • Il gene è noto ma le mutazioni sono troppo eterogenee per poter fare un’analisi diretta • E’ necessario utilizzare marcatori genetici in linkage con il gene malattia, cioè localizzati sullo stesso cromosoma e coereditati con il gene malattia. Lo studio deve essere condotto su un intero nucleo familiare e il tipo di marcatore utilizzato deve essere polimorfico e deve avere una alta eterozigosità.
Marcatori Polimorfici del DNA • La prima generazione è stata quella dei polimorfismi di lunghezza dei frammenti di restrizione (RFLP) • Sostituita dalla regione del DNA, microsatelliti (short tandem repeat STR), ripetizioni di tri e tetra nucleotidiche, si effettua una rapida tipizzazione mediante PCR • Ultima generazione dei marcatori polimorfici del DNA è costituita dai polimorfismi dei singoli nucleotidi (SNP), che possono essere tipizzati su ampia scala con apparecchiature autosomiche • Tale studio ha permesso di individuare alcune regioni cromosomiche nelle quali sono probabilmente localizzati geni coinvolti nell’autismo.
Regioni Cromosomiche Implicate • 7q(AUTS1;608636) • 3q25-q27 (AUTS2;607373) • 13q14 (AUTS3; 608049) • 2q (AUTS5; 606053) • Tre forme di x-linked dell’autismo sono: • AUTSX1; 300425 • AUTSX2; 300495 • AUTSX3; 300496 • Causate dalle mutazioni nel gene NLGN3; 300336 e in NLGN4; 300427 e in MECP2; 300005
AUTISMX1-linked • È associato con la mutazione dei geni NLGN3 • Il gene NLGN3 contiene 8 esoni e 32 Kb. Sulla base di analisi di sequenza alcuni studiosi hanno dedotto che NLGN3 codifica per una proteina acida che si ritrova nel pancreas, muscolo scheletrico e cardiaco e nel SNC, sia dell’adulto che del feto • In 38 famiglie finlandesi hanno trovato luoghi potenziali di predisposizione su parecchi cromosomi compreso 3q, 1q, 7q e Xq • Segno multipunto è stato trovato vicino all’indicatore DxS7132
AUTISMX2-linked • È associato con la mutazione dei geni NLGN4 con conseguente arresto alla posizione 396 ed al troncamento prematuro della proteina prima del dominio del transmembrana • Hanno segnalato 8 femmine con piccole omissioni compreso Xp 22.3,3 di chi ha mostrato caratteristiche dell’autismo. Gli studiosi hanno fornito parecchie ipotesi compreso l’inattivazione di X • Jamain(2003) ha segnalato una famiglia svedese in cui il primo fratello ha avuto autismo tipico e l’altro ha avuto la sindrome di Asperger (ASPGX2), entambi i pz. Hanno avuto una mutazione del gene NLGN4 situato a Xp 22.3
AUTISMX3-linked • È associato con la mutazione dei geni MECP2 (4 esoni) • La proteina acida dedotta è di 492-amino, una massa molecolare di KD53 ed è ricca di amminoacidi di base e di luoghi potenziali di fosforilazione • Lam e Corney (2001) hanno identificato le mutazioni nel gene MECP2 nei casi sporadici dell’autismo, mentre nessuna mutazione nel gene MECP2 è stata trovata in un campione di 59 individui autistici da Vourc’h ed altri • In 2 di 69 femmine con autismo, Carney ed altri (2003) hanno identificato due mutazioni differenti nel gene MECP2
