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Introduciendo macromoléculas al computador

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Introduciendo macromoléculas al computador. http://einstein.ciencias.uchile.cl. 7 de agosto de 2009. Lasa estructuras tridimensionales de macromoléculas, determinadas por cristalografía de rayos X u otras técnicas, se encuentran en la base de datos Protein Data Bank.

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Presentation Transcript
introduciendo macromol culas al computador

Introduciendo macromoléculas al computador

http://einstein.ciencias.uchile.cl

7 de agosto de 2009

slide2

Lasa estructuras tridimensionales de macromoléculas, determinadas por cristalografía de rayos X u otras técnicas, se encuentran en la base de datos Protein Data Bank.

http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do

Chemistry of ion coordination and hydration revealed by a K+channel-Fabcomplexat 2.0A resolution.

Yufeng Zhou, JoaÄo H. Morais-Cabral, Amelia Kaufman & Roderick MacKinnon

Nature414:43-48, 2001

Coordinates have been deposited with the Protein Data Bank under accession codes 1K4C and 1K4D.

slide4

Cadena A. Cadena pesada del FAB.

Cadena B. Cadenalivianadel FAB.

Cadena C. Canal KcsA.

Átomos de Potasio

slide5

Fragmento del archivo 1K4C.PDB

ATOM 3255 N SER C 22 139.773 142.972 -66.477 1.00 43.84 N ATOM 3256 CA SER C 22 140.449 143.946 -65.569 1.00 43.34 C ATOM 3257 C SER C 22 141.968 143.923 -65.755 1.00 42.77 C ATOM 3258 O SER C 22 142.580 142.854 -65.805 1.00 42.96 O ATOM 3259 CB SER C 22 140.098 143.627 -64.119 1.00 43.59 C ATOM 3260 N ALA C 23 142.570 145.105 -65.855 1.00 41.63 N ATOM 3261 CA ALA C 23 144.017 145.218 -66.028 1.00 40.62 C ATOM 3262 C ALA C 23 144.781 144.599 -64.849 1.00 40.02 C ATOM 3263 O ALA C 23 144.251 144.465 -63.747 1.00 39.08 O ATOM 3264 CB ALA C 23 144.409 146.686 -66.190 1.00 40.16 C ATOM 3265 N LEU C 24 146.035 144.236 -65.097 1.00 39.84 N ATOM 3266 CA LEU C 24 146.889 143.625 -64.083 1.00 40.00 C ATOM 3267 C LEU C 24 147.015 144.401 -62.766 1.00 39.91 C ATOM 3268 O LEU C 24 146.812 143.840 -61.691 1.00 39.75 O ATOM 3269 CB LEU C 24 148.293 143.397 -64.655 1.00 39.94 C ATOM 3270 CG LEU C 24 149.354 142.896 -63.665 1.00 40.48 C ATOM 3271 CD1 LEU C 24 148.932 141.552 -63.097 1.00 40.80 C ATOM 3272 CD2 LEU C 24 150.704 142.783 -64.359 1.00 40.28 C

Para saber más sobre el formato PDB visite: http://www.rcsb.org/pdb/docs/format/pdbguide2.2/guide2.2_frame.html

slide6

Fragmento del archivo PDB 1K4C

10 20 30 40 50 60 70

123456789012345678901234567890123456789012345678901234567890123456789012345678

ATOM 3255 N SER C 22 139.773 142.972 -66.477 1.00 43.84 N ATOM 3256 CA SER C 22 140.449 143.946 -65.569 1.00 43.34 C ATOM 3257 C SER C 22 141.968 143.923 -65.755 1.00 42.77 C ATOM 3258 O SER C 22 142.580 142.854 -65.805 1.00 42.96 O ATOM 3259 CB SER C 22 140.098 143.627 -64.119 1.00 43.59 C ATOM 3260 N ALA C 23 142.570 145.105 -65.855 1.00 41.63 N ATOM 3261 CA ALA C 23 144.017 145.218 -66.028 1.00 40.62 C ATOM 3262 C ALA C 23 144.781 144.599 -64.849 1.00 40.02 C ATOM 3263 O ALA C 23 144.251 144.465 -63.747 1.00 39.08 O ATOM 3264 CB ALA C 23 144.409 146.686 -66.190 1.00 40.16 C ATOM 3265 N LEU C 24 146.035 144.236 -65.097 1.00 39.84 N ATOM 3266 CA LEU C 24 146.889 143.625 -64.083 1.00 40.00 C ATOM 3267 C LEU C 24 147.015 144.401 -62.766 1.00 39.91 C ATOM 3268 O LEU C 24 146.812 143.840 -61.691 1.00 39.75 O ATOM 3269 CB LEU C 24 148.293 143.397 -64.655 1.00 39.94 C ATOM 3270 CG LEU C 24 149.354 142.896 -63.665 1.00 40.48 C ATOM 3271 CD1 LEU C 24 148.932 141.552 -63.097 1.00 40.80 C ATOM 3272 CD2 LEU C 24 150.704 142.783 -64.359 1.00 40.28 C

1 - 6 Nombre del registro. 7 - 11 Entero. Número de serie del átomo.

13 - 16 Nombre del átomo 18 - 20 Nombre del residuo. 22 Identificador del cadena.23 - 26 Número del residuo.

31 - 38 Real(8.3) coordenadas for X en angstrom39 - 46 Real(8.3) coordenadas for Y en angstrom

47 - 54 Real(8.3) coordenadas for Z en angstroms77 - 78 Símboloquímicodel elemento.

http://www.wwpdb.org/documentation/format23/sect9.html

slide7

Chemistry of ion coordination and hydration revealed by a K+ channel-Fabcomplex at 2.0A resolution. YufengZhou, JoaÄo H. Morais-Cabral, Amelia Kaufman & Roderick MacKinnon

Nature414:43-48, 2001

Mediciones de distancias

a

z

b

x

y

La distancia entre los átomos a y b es el módulo del vector que une ambos átomos.

slide8

Mediciones de distancias

X Y Z

HETATM 4031 K K C3001 155.336 155.342 -30.553 1.00 14.49 K HETATM 4032 K K C3002 155.331 155.331 -33.953 1.00 15.51 K HETATM 4033 K K C3003 155.341 155.323 -37.162 1.00 15.69 K HETATM 4034 K K C3004 155.330 155.324 -40.505 1.00 16.84 K HETATM 4035 K K C3005 155.327 155.335 -47.577 1.00 24.94 K HETATM 4036 K K C3006 155.339 155.327 -22.975 1.00 47.51 K HETATM 4037 K K C3007 155.343 155.330 -26.017 1.00 65.44 K

Mediciones de distancias hoja de cálculo Excel.

=RAIZ((G1-G2)^2+(H1-H2)^2+(I1-I2)^2)

A B C D E G H I J

1234567

slide9

Mediciones de distancias hoja de cálculo Excel.

=RAIZ((G1-G2)^2+(H1-H2)^2+(I1-I2)^2)

A B C D E G H I J

1234567

slide10

Interacciones entre cargas eléctricas

q1, q2= cargas eléctricas, coulomb, C0= permitividad eléctrica, 8.85 10-12 C2N-1m-2

 = constante dieléctrica

r12 =distancia entre las cargas, m.

z1, z2= cargas elementales.r12 =distancia entre las cargas, angstrom.

slide12

Chemistry of ion coordination and hydration revealed by a K+ channel-Fabcomplex at 2.0A resolution. YufengZhou, JoaÄo H. Morais-Cabral, Amelia Kaufman & Roderick MacKinnon

Nature414:43-48, 2001

6

7 1

2

3

4

5

Mediciones de distancias

Búsqueda de los átomos vecinos a los átomos de potasio.

Escojo un átomo de potasio y mido las distancias entre este átomo de potasio y cada uno de los átomos de presentes en el archivo PDB.

Ordeno las distancias de menor a mayor.

Muestro los átomos que encuentro a 4 angstrom o menos de mi átomo de potasio y que no sean otros átomos de potasio.

slide13

6

7 1

2

3

4

5

slide14

6

7 1

2

3

4

5

Los iones potasio 1, 2, 3 y 4 están separados por distancias de 3.2 a 3.4 angstrom.

Los átomos vecinos más cercanos son los oxígenos de los grupos carbonilo de los residuos 75, 76, 77 y 78.

¿Qué clase de estructura secundaria podemos asignar para los residuos 75, 76, 77 y 78?

slide15

http://spdbv.vital-it.ch/

The

SwissInstitute of Bioinformatics

presents

Swiss-PdbViewer

DeepView

v4.0

presentsbyNicolasGuex , Alexandre Diemand , Manuel C. Peitsch , & TorstenSchwede

slide19

El canal KcsA es un homo-tetrámero. El archivo 1K4C.PDB contiene un solo monómero.

Construcción del tetrámero a partir del monómero.

slide20

El canal KcsA es un homo-tetrámero. El archivo 1K4C.PDB contiene un solo monómero.

Construcción del tetrámero a partir del monómero.

Traslación y rotación de las coordenadas

Para encontrar el eje definido por la fila de átomos de potasio para usarlo como eje de rotación , le resto a todos los radios vectores el vector 155.335i155.330 j 0k

X Y Z

Promedios de x e y

slide21

Traslación y rotación de las coordenadas

Para producir el tetrámero tengo que producir 3 estructuras, siendo cada una la rotación de la estructura anterior en 90 grados entorno al eje z.

Para rotar se multiplica el radio vector por la matriz de rotación.

Matriz re rotación en 90 grados entorno a el eje z.

http://en.wikipedia.org/wiki/Rotation_matrix

slide23

Primerarotación en 90 grados

x y z x’ y’ z’

slide32

Cálculo de la energía potencial de la macromolécula.

La energía potencial de las interacciones obedece a reglas diferentes dependiendo de si los átomos están o no unidos por enlaces covalentes

Interacciones covalentesEnlacesÁngulos de enlace Torsiones Torsiones impropias

Interacciones no covalentes Interacciones de van derWaals Interacciones carga-carga

http://www.pumma.nl/index.php/Theory/Potentials

slide33

Cálculo de la energía potencial de la macromolécula.

La energía potencial de las interacciones obedece a reglas diferentes dependiendo de si los átomos están o no unidos por enlaces covalentes

Interacciones covalentesEnlacesÁngulos de enlace Torsiones Torsiones impropias

Interacciones no covalentes Interacciones de van derWaalsInteracciones carga-carga

http://www.pumma.nl/index.php/Theory/Potentials

slide34

Cálculo de la energía potencial de la macromolécula.

La energía potencial de las interacciones obedece a reglas diferentes dependiendo de si los átomos están o no unidos por enlaces covalentes

Interacciones covalentesEnlacesÁngulos de enlace Torsiones Torsiones impropias

Interacciones no covalentesInteracciones de van derWaalsInteracciones carga-carga

http://www.pumma.nl/index.php/Theory/Potentials

slide37

Cada uno de los átomos de potasio 1, 2 y 3 está en una caja definida por 8 átomos de oxígeno de los grupos carbonilo de los residuos vecinos desde el 75 al 78.

slide38

Cálculo de la energía potencial de la macromolécula.

La energía potencial de las interacciones obedece a reglas diferentes dependiendo de si los átomos están o no unidos por enlaces covalentes

Interacciones covalentesEnlacesÁngulos de enlace Torsiones Torsiones impropias

Interacciones no covalentes Interacciones de van derWaals Interacciones carga-carga

http://www.pumma.nl/index.php/Theory/Potentials

slide39

Cálculo de la energía potencial de la macromolécula.

La energía potencial de las interacciones obedece a reglas diferentes dependiendo de si los átomos están o no unidos por enlaces covalentes

Interacciones covalentesEnlacesÁngulos de enlace Torsiones Torsiones impropias

Interacciones no covalentes Interacciones de van derWaals Interacciones carga-carga

http://en.wikipedia.org/wiki/Dot_product

http://www.pumma.nl/index.php/Theory/Potentials

slide40

Cálculo de la energía potencial de la macromolécula.

La energía potencial de las interacciones obedece a reglas diferentes dependiendo de si los átomos están o no unidos por enlaces covalentes

Interacciones covalentesEnlacesÁngulos de enlaceTorsiones Torsiones impropias

Interacciones no covalentes Interacciones de van derWaals Interacciones carga-carga

http://en.wikipedia.org/wiki/Cross_product

http://www.pumma.nl/index.php/Theory/Potentials

slide41

Cálculo de la energía potencial de la macromolécula.

La energía potencial de las interacciones obedece a reglas diferentes dependiendo de si los átomos están o no unidos por enlaces covalentes

Interacciones covalentesEnlacesÁngulos de enlace TorsionesTorsiones impropias

Interacciones no covalentes Interacciones de van derWaals Interacciones carga-carga

http://www.pumma.nl/index.php/Theory/Potentials

slide42

¿Cómo se reconoce el computador la naturaleza química de los átomos?

Fragmento del archivo PDB 1K4C

123456789012345678901234567890123456789012345678901234567890123456789012345678

ATOM 3255 N SER C 22 139.773 142.972 -66.477 1.00 43.84 N ATOM 3256 CA SER C 22 140.449 143.946 -65.569 1.00 43.34 C ATOM 3257 C SER C 22 141.968 143.923 -65.755 1.00 42.77 C ATOM 3258 O SER C 22 142.580 142.854 -65.805 1.00 42.96 O ATOM 3259 CB SER C 22 140.098 143.627 -64.119 1.00 43.59 C ATOM 3260 N ALA C 23 142.570 145.105 -65.855 1.00 41.63 N ATOM 3261 CA ALA C 23 144.017 145.218 -66.028 1.00 40.62 C ATOM 3262 C ALA C 23 144.781 144.599 -64.849 1.00 40.02 C ATOM 3263 O ALA C 23 144.251 144.465 -63.747 1.00 39.08 O ATOM 3264 CB ALA C 23 144.409 146.686 -66.190 1.00 40.16 C ATOM 3265 N LEU C 24 146.035 144.236 -65.097 1.00 39.84 N ATOM 3266 CA LEU C 24 146.889 143.625 -64.083 1.00 40.00 C ATOM 3267 C LEU C 24 147.015 144.401 -62.766 1.00 39.91 C ATOM 3268 O LEU C 24 146.812 143.840 -61.691 1.00 39.75 O ATOM 3269 CB LEU C 24 148.293 143.397 -64.655 1.00 39.94 C ATOM 3270 CG LEU C 24 149.354 142.896 -63.665 1.00 40.48 C ATOM 3271 CD1 LEU C 24 148.932 141.552 -63.097 1.00 40.80 C ATOM 3272 CD2 LEU C 24 150.704 142.783 -64.359 1.00 40.28 C

slide44

#SER TOPOLOGY forSwiss-PdbViewer 3.5

basedon GROMOS96 parameterskindlyprovidedbyWilfred van Gunsteren.

Ref: W.F. van Gunsteren et al. (1996) in Biomolecularsimulation:

the GROMOS96 manual and user guide. VdfHochschulverlag ETHZ

(http://igc.ethz.ch/gromos)

-----------------------------------------------------------------

//NAME TYPE CHARGE-B1 AT GRO-43A1 SIMPEL

N N -0.2800 5 -0.2800 0.0000

H H 0.2800 18 0.2800 0.0000

CA CH1 0.0000 12 0.0000 0.0000

CB CH2 0.1500 13 0.1500 0.0000

OG OA -0.5480 3 -0.5480 0.0000

HG H 0.3980 18 0.3980 0.0000

C C 0.3800 11 0.3800 0.0000

O O -0.3800 1 -0.3800 0.0000

Estos archivos contienen los parámetros necesarios para calcular las energías de van de Waals, de enlace, de ángulo, de trosiones y torsiones impropias. Son parámetros empíricos, determinados comprando las propiedades fisicoquímicas calculadas con los datos experimentales. Campo de fuerza GROMOS

slide45

#SER TOPOLOGY forSwiss-PdbViewer 3.5

basedon GROMOS96 parameterskindlyprovidedbyWilfred van Gunsteren.

Ref: W.F. van Gunsteren et al. (1996) in Biomolecularsimulation:

the GROMOS96 manual and user guide. VdfHochschulverlag ETHZ

(http://igc.ethz.ch/gromos)

O

C

HG

-----------------------------------------------------------------

//NAME TYPE CHARGE-B1 AT GRO-43A1 SIMPEL

N N -0.2800 5 -0.2800 0.0000

H H 0.2800 18 0.2800 0.0000

CA CH1 0.0000 12 0.0000 0.0000

CB CH2 0.1500 13 0.1500 0.0000

OG OA -0.5480 3 -0.5480 0.0000

HG H 0.3980 18 0.3980 0.0000

C C 0.3800 11 0.3800 0.0000

O O -0.3800 1 -0.3800 0.0000

OG

CB

CA

N

H

#GROMOS96 NonBondedParametersforSwiss-PdbViewer 3.5

O 0.04756 0.00086110 0.00112500 0.00000000 1

OA 0.04756 0.00112500 0.00122700 0.00000000 3

N 0.04936 0.00130100 0.00194300 0.00000000 5

C 0.04838 0.00183700 0.00000000 0.00000000 11

CH1 0.06148 0.00337300 0.00000000 0.00000000 12

CH2 0.08429 0.00507700 0.00000000 0.00000000 13

H 0.00000 0.00000000 0.00000000 0.00000000 18

Radios de van der Waals en nm

slide46

#SER TOPOLOGY forSwiss-PdbViewer 3.5

basedon GROMOS96 parameterskindlyprovidedbyWilfred van Gunsteren.

Ref: W.F. van Gunsteren et al. (1996) in Biomolecularsimulation:

the GROMOS96 manual and user guide. VdfHochschulverlag ETHZ

(http://igc.ethz.ch/gromos)

N+

N+

1.23

C

C

1.33

1.00

HG

HG

1.53

//BOND

---------

N H 2

N CA 20

CA C 26

C O 4

C +N 9

CA CB 26

CB OG 17

OG HG 1

OG

OG

CB

CB

CA

CA

1.42

1.53

1.46

N

N

H

H

1.00

#GROMOS96 Bond ParametersforSwiss-PdbViewer 3.5

H |OA | 15700000 0.1000 1

H |N | 18700000 0.1000 2

C |O | 16600000 0.1230 4

C |N | 11800000 0.1330 9

CHn |OA | 8180000 0.1430 17

CHn |N | 8710000 0.1470 20

C |C | 7150000 0.1530 26

Distancias de enlace r0 en nm

slide47

#SER TOPOLOGY forSwiss-PdbViewer 3.5

//ANGLE

-----------------------

-C N H 31

H N CA 17

-C N CA 30

N CA C 12

CA C +N 18

CA C O 29

O C +N 32

N CA CB 12

C CA CB 12

CA CB OG 12

CB OG HG 11

O

N+

C

HG

110.82

OG

CB

CA

109.49

121.11

115.22

N

H

-C

122.98

-CA

GROMOS96 AnglesParametersforSwiss-PdbViewer 3.5

X |OA |X | 450.000 109.500 11

CHn |CHn |C | 520.000 109.500 12

CHn |CHn |CHn | 520.000 109.500 12

CHn |CHn |OA | 520.000 109.500 12

CHn |CHn |N | 520.000 109.500 12

H |N |CHn | 460.000 115.000 17

CHn |C |NT | 610.000 115.000 18

CH1 |N |C | 700.000 122.000 30

H |N |C | 415.000 123.000 31

O |C |N | 730.000 124.000 32

Ángulo 0 en grados

slide48

#SER TOPOLOGY forSwiss-PdbViewer 3.5

basedon GROMOS96 parameterskindlyprovidedbyWilfred van Gunsteren.

Ref: W.F. van Gunsteren et al. (1996) in Biomolecularsimulation:

the GROMOS96 manual and user guide. VdfHochschulverlag ETHZ

(http://igc.ethz.ch/gromos)

N+

C

HG

//TORSION

-----------------------

-CA -C N CA 4

-C N CA C 19

N CA C +N 20

N CA CB OG 17

CA CB OG HG 12

OG

CB

CA

N

-C

#GROMOS96 TorsionParametersforSwiss-PdbViewer 3.5

* |C |N |* | 33.500 -1.000 2 4

* |CHn |OA |* | 1.260 1.000 3 12

* |CHn |CHn |* | 5.860 1.000 3 17

* |NR |FE |* | 0.000 1.000 4 18

* |CHn |N |* | 1.000 -1.000 6 19

* |CHn |C |* | 1.000 1.000 6 20

-CA

slide49

#SER TOPOLOGY forSwiss-PdbViewer 3.5

basedon GROMOS96 parameterskindlyprovidedbyWilfred van Gunsteren.

Ref: W.F. van Gunsteren et al. (1996) in Biomolecularsimulation:

the GROMOS96 manual and user guide. VdfHochschulverlag ETHZ

(http://igc.ethz.ch/gromos)

O

N+

C

HG

OG

//IMPROPER

-----------------------

N -C CA H 1

C CA +N O 1

CA N C CB 2

CB

CA

N

H

-C

-CA

#GROMOS96 Improper Parameters for Swiss-PdbViewer 3.5

------------------------------------------------

* * * * 0.0510 0.00000 1

* * * * 0.1020 35.26439 2

slide50

La energía potencial U depende de todas las coordenadas del los átomos del sistema: x1, x2, x3 ... xn en que n = 3 veces el número de átomos del sistema.

La condición de mínimo es que sean cero todas las derivadas parciales con respecto a cada una de las coordenadas.

Para todas la coordenadas x1, x2, x3 ... xn

El punto de partida es una estructura de no está en su mínimo de energía. Las coordenadas de los átomos de esta estructura son x10, x20, x30 ... xn0

Supongamos que al cambiar cada una de las coordenadas en un xi se obtiene el mínimo.

slide53

Las primeras derivadas constituye el vector B de n elementos,Las segundas derivadas constituye la matriz A de n x n elementos,Los xiconstituye el vector x de n elementos (nuestra incógnita),

Encontramos el vector de los x resolviendo el sistema de n ecuaciones con n incógnitas

Donde la matriz A-1 es la matriz inversa de A.

Levenberg-Marquardtminimization. http://en.wikipedia.org/wiki/Levenberg%E2%80%93Marquardt_algorithm

slide54

Una vez encontrados los valores de los xi se los sumamos a los valores iniciales de los xi0 con la esperanza de que U va a ser menor.

El proceso se repite hasta que la energía potencial no decrece más y hemos encontrado la estructura de mínima energía.

U

x

slide57

Descripción de la trayectoria de un átomo

¿Si la coordenada x de un átomo en un momento t es x(t) cuál será su coordenada después de t unidades de tiempo?

Serie de Maclaurin

http://en.wikipedia.org/wiki/Taylor_series

slide58

Después de un t se calcula las nuevas coordenadas:

Al cambiar las coordenadas la estructura se aleja del mínimo de energía potencial.

Con estas coordenadas se calcula nuevamente la fuerza sobre cada átomo, con la masa se calcula la aceleración y con la velocidad inicial se calcula la nueva velocidad.

El proceso continúa en forma iterativa por un tiempo indefinido. Los t son generalmente de 0,1 femtosegundos o 10-16 s. Para completar un picosegundo se necesita 104 iteraciones. Para simular un microsegundo se necesita 107 iteraciones.

La integración de Verlet minimiza los errores introducidos por descartar las derivadas de orden superior.

http://en.wikipedia.org/wiki/Verlet_integration

slide59

Aplicaciones de la dinámica molecular

Templado estructuras (annealing) Cálculos de constantes de disociación Simulación de procesos de transporte Simulación de reacciones enzimáticas

slide60

Los iones potasio 1, 2, 3 y 4 están separados por distancias de 3.2 a 3.4 angstrom.

6

7 1

2

3

4

5

Los átomos vecinos más cercanos son los oxígenos de los grupos carbonilo de los residuos 75, 76, 77 y 78.

¿Qué clase de estructura secundaria podemos asignar para los residuos 75, 76, 77 y 78?

Discovery Studio Visualizer - Free Life Science Visualizer

Commercial-grade graphics visualization is available for free to all academic, government and commercial researchers through Discovery Studio Visualizer.

http://accelrys.com/downloads/freeware/

Rojo = héliceCyan = hoja betaVerde = vuelta

Blanco = ovillo (coil)

slide61

Oseltamivir: Mechanism of Action

Oseltamivir phosphate is an oral prodrug which undergoes hydrolysis by hepatic esterases to form active oseltamivircarboxylate, also referred to as GS4071. Oseltamivircarboxylate acts by selective inhibition of influenza A and B viral neuraminidase. A lipophilic side chain of the active drug binds to the virus enzyme, blocking its ability to cleave sialic acid residues on the surface of the infected cell and resulting in an inability to release progeny virions.

http://www.pharmasquare.org/flash/Tamiflu.html#Start

Cyclohexanol. Box 15x15x15 300K