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OSTEOSARCOMA

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OSTEOSARCOMA

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  1. OSTEOSARCOMA ANTONIA PERELLO MARTORELL ENERO DE 2007

  2. INTRODUCCIÓN • Neoplasia ósea maligna más frecuente en niños y adolescentes • Poco frecuente. Tercer grupo de neoplasia en incidencia en adolescentes y adultos jóvenes • Mayoría de pacientes entre la segunda y tercera década de la vida • Gran agresividad • Células fusiformes formadoras de osteoide • Afectación predominante de huesos largos

  3. INTRODUCCIÓN • 15-20% presentan metástasis radiológicas en el momento del diagnóstico • 80% de osteosarcomas localizados desarrollarán metástasis tras resección • Antes de la introducción de la quimioterapia la supervivencia era muy baja: a los 2 años 15-20% • Actualmente por las técnicas de imagen, la poliquimioterapia y la mejoría en las técnicas quirúrgicas la SLE a los 5 años de osteosarcomas localizados es del 70% • El pronóstico del osteosarcoma metástasico sigue siendo pobre con SLE a los 5 años del 20%

  4. HISTORIA NATURAL • Patrón de crecimiento y comportamiento biológico que lo diferencia de otras lesiones malignas (estadificación diferente) • Forman lesiones sólidas que crecen centrífugamente englobados en una pseudocápsula • Potencial de romper la pseudocápsula y formar lesiones satélites no continuos con el tumor: SKIP METÁSTASIS

  5. HISTORIA NATURAL • Diseminan a distancia tempranamente • 20% debutan con enfermedad metastásica radiológica • Mayoría tienen enfermedad metastásica subclínica • Localizaciones: • 1º Pulmón 80-90% • 2ª Ósea • 3ª Partes blandas • 0tras localizaciones (SNC, TGI)

  6. HISTORIA NATURAL • Principal sistema de diseminación: vía hematógena ( huesos carecen de sistema linfático) • Recidiva: • 30-40% presentaran recidiva, sobretodo a distancia • 70% fallecerán por la enfermedad • 95% ocurre en los 2 primeros años

  7. CLASIFICACIÓN • Existencia de enfermedad ósea previa: • Primario: sobre hueso sano • Secundario: sobre hueso enfermo • Localización en el hueso: • Clásico o central • Periostal • Paraostal o yuxtacortical • Formas especiales • Telangectásico • De células pequeñas • Central de bajo grado

  8. CLASIFICACIÓN • Localizaciones especiales • De mandíbula y huesos craneofaciales • Osteosarcomatosis (osteosarcoma múltiple) • De partes blandas ( extraesquelético)

  9. VARIABLES PRONÓSTICAS • Múltiples factores relacionados con el tumor y con el tratamiento • El más importante es la presencia o ausencia de metástasis en el momento del diagnóstico • Factores pronósticos • De enfermedad localizada • De enfermedad metastásica • Factores moleculares

  10. VARIABLES PRONÓSTICAS • Bielack y cols. Grupo cooperativo Austriaco-Suizo-Alemán • 1702 p de osteosarcoma de alto grado tratados dentro de protocolos de este grupo • Recogieron : edad, sexo, localización del tumor, tamaño, metástasis al debut, primarios o secundarios, subtipo histológico, retraso en el tratamiento, el tipo de tratamiento local, tiempo hasta la cirugía, respuesta a la quimioterapia primaria y remisión quirúrgica J Clin Oncol 2002; 20: 776

  11. VARIABLES PRONÓSTICAS • TABLA 6 PAG 785 J Clin Oncol 2002; 20: 776

  12. VARIABLES PRONÓSTICAS • Conclusión: se pueden identificar factores pronósticos, algunos de ellos pueden valorarse inicialmente, otros sólo puede hacerse en el curso de la enfermedad • Críticas: población no homogénea, tratada con diferentes esquemas de QT, de centros distintos, con experiencia y resultados quirúrgicos muy variados J Clin Oncol 2002; 20: 776

  13. VARIABLES PRONÓSTICA • Bacci. 789 p. osteosarcoma de extremidad tratados con QT neoadyuvante en una única institución ( con régimenes de QT distintos) • Objetivo: identificar factores pronósticos relacionados con el paciente y con el tratamiento • Análisis multivariado para determinar que variables eran predictivas, de manera independiente, para la SLE Bacci. Cancer 2006. 106: 1154

  14. VARIABLES PRONÓSTICAS • Sólo cinco variables mantenían significación estadística y predecían mayor riesgo de recidiva. • Edad < 14 años • FA elevada • Volumen tumoral > 200 ml • Márgenes quirúrgicos inadecuados • Pobre respuesta histológica

  15. VARIABLES PRONÓSTICAS • 39% presentaron recurrencia de la enfermedad • 77% en el pulmón, 8.3% óseas, 1.6% pulmonar y ósea • 5.7% presentaron recidiva local, siendo significativamente mayor para pacientes con márgenes quirúrgicos inadecuados

  16. VARIABLES PRONÓSTICAS • Petrilli. Resultados sobre factores pronósticos y el impacto de la supervivencia del grupo de estudio de osteosarcoma de Brasil • Se confirman mismas variables pronósticas que en otros ensayos • El análisis multivariante mostró como factores pronósticos independientes para una menor supervivencia: la presencia de metástasis, el tamaño tumoral mayor de >12 cm y la pobre respuesta histológica a la QT J Clin Oncol 2006;24:1161

  17. VARIABLES PRONÓSTICAS • Mialou. Factores pronósticos de enfermedad osteosarcoma metástasico al diagnóstico • Variables independientes • Localización de las metástasis (pulmonar mejor que ósea) • Número de localizaciones metástasicas • Posibilidad de resección quirúrgica completa de todas las localizaciones metastásicas • Grado de necrosis post quimioterapia • Niveles de FA Mialou. Cancer 2005; 104:1100

  18. VARIABLES PRONÓSTICAS • La respuesta histológica a la quimioterapia es un factor pronóstico consistente • Cuánto más extensa es la necrosis de la pieza resecada mejor será el pronóstico • Se distinguen 4 grados: • Grado I: mínimo o ningún efecto • Grado II: Predomina el tumor viable con áreas de material necrótico • Grado III: Predominan las áreas necróticas con sólo algún foco de tumor viable • Grado IV: sin evidencia microscópica de tumor viable

  19. VARIABLES PRONÓSTICAS • Únicamente puede ser evaluado a lo largo de la evolución de la enfermedad • Se están intentando validar métodos no invasivos que permitan evaluar la necrosis producida por la quimioterapia, por ejemplo la resonancia magnética dinámica, pero aún no existe evidencia para su práctica habitual

  20. VARIABLES PRONÓSTICAS FACTORES MOLECULARES • Se están estudiando varios marcadores moleculares: • La expresión de la glicoproteina P • La ploídia del DNA • La pérdida de heterocigosidad del gen RB y del locus de la P53 • La expresión del HER2 • Aún no existen evidencias suficientes para poder recomendarlos como factores pronósticos

  21. Factores pronósticos de enfermedad localizada • Edad • Volumen del tumor • LDH • FA • Respuesta a la quimioterapia previa

  22. Factores pronósticos de la enfermedad metástasica Localización de las metástasis Número de metástasis Posibilidad de resección quirúrgica Grado de necrosis post quimioterapia

  23. EVALUACIÓN INICIAL Y ESTUDIO DE EXTENSIÓN • Completa HC, EF y Rx simples • AG debe incluir niveles de LDH y FA • La confirmación histológica por Bx es obligatoria en todos los casos • RMN valorará la extensión del tumor primario en el hueso. Se ha convertido en la técnica estándar y en muchos centros ha desplazado el TAC • Rastreo óseo con Tc 99m que detectará lesiones lesiones malignas discontinuas en el mismo hueso o metástasis en otros huesos • TAC torácica para detectar afectación pulmonar

  24. ESTADIFICACIÓN

  25. ESTADIFICACIÓN

  26. TRATAMIENTO • QT + CIRUGÍA • Cirugía del tumor primario y de las metástasis resecables • RT

  27. QUIMIOTERAPIA ADYUVANCIA • >80% de los pacientes tratados con cirugía sola desarrollarán enfermedad metástasica • Se presupone la presencia de metástasis subclínicas en el momento del diagnóstico • A principios de los años 70 aparecen los primeros estudios que muestran la eficacia de la QT adyuvante • En la década de los 80 se publican los primeros ensayos randomizados

  28. ADYUVANCIA • Link. N Engl J Med 1986 QT adyuvante 36 p Osteosarcoma localizado cirugía observación SLE A 2 AÑOS

  29. ADYUVANCIA • Elbier. J Clin Oncol 1987. 32 QT adyuvante HDMTX,Adriamicina y BCD (bleomicina Ciclofosfamida y Dactinomicina ) 59 p Osteosarcoma localizado Cirugía del tumor primario 27 seguimiento

  30. ADYUVANCIA • Resultados SLE A 2 AÑOS SG A 2 AÑOS GRUPO DE TTO GRUPO CONTROL

  31. Conclusión • Los resultados de estos estudios randomizados demuestran la eficacia de QT adyuvante en pacientes afectos de osteosarcoma

  32. NEOADYUVANCIA • El uso de QT neoadyuvante aparece con el inicio de cirugía conservadora • Experiencia acumulada sugirió que la QT previa podía obtener buenos resultados en la mejoría de la supervivencia

  33. Neoadyuvancia vs adyuvancia • POG (Pediatric Oncology Group) 8651 • Estudio aleatorizado. Entre 1986 y 1993 • Objetivo primario detectar una diferencia en la SLE de un 15% entre las 2 ramas 45 p QT CIR 100 p < 30 años Osteosarcoma No metastásico De alto grado 55 p CIR QT J Clin Oncol 2003; 21:1574

  34. Neoadyuvancia vs adyuvancia

  35. Neoadyuvancia vs adyuvancia P NO SIGNIFICATIVA J Clin Oncol 2003; 21:1574

  36. Neoadyuvancia vs adyuvancia • No se demuestra ventaja en SLE ni en SG para pacientes tratados con QT previa a cirugía • La quimioterapia es efectiva en ambos grupos de tratamiento • Críticas: el bajo número de cirugía conservadora en ambos grupos y la inclusión de BCD como componente del régimen

  37. Adyuvancia • Muchos estudios han sido realizados para identificar el tratamiento óptimo del osteosarcoma: • COSS (Cooperative Osteosarcoma Study Group) • EOI ( European oseosarcoma intergroup) • COG (Children´s Oncology Group)

  38. COSS 86. Fuchs. Ann Oncol. 1998 Doxorrubicina 45 mg/m días 1,2 semanas 1,11,20,29 CDDP 120 mg/m semanas 5,8,15,24 HDMTX 12 g/m con Leucovorin. Semanas 3,4,13,14,18,18,19,22,23,27,28,31,32 Cirugía semana 10 Pacientes de alto riesgo se añadía Ifosfamida 3 g/m 2 días previos a cada CDDP 171p Osteosarcoma localizado Alto grado

  39. SG a los 10 años 72% y SLE a los 10 años 66% • Respuesta a la QT preoperatoria se correlacionaba con la SG y con la SLE • 7 (4.1%) pacientes murieron por complicaciones relacionadas con el tratamiento

  40. EOI. Bramwell. J Clin Oncol 1992 Doxorrubicina 25 mg/m día 1,2,3 CDDP 100 mg/m IC de 24 horas día 1 Cada 3 semanas. 6 ciclos 198 p Osteosarcoma alto grado Doxorrubicina 25 mg/m días 1,2,3 CDDP 100 mg/m IC 24 horas día 1 Cada 3 semanas. 6 ciclos HDMTX 8 g/m día -10. 4 ciclos

  41. Objetivo primario: comparar la toxicidad de dos régimenes intensivos cortos • Toxicidad para ambos régimenes era similar y comparable a la de otros esquemas utilizados en adyuvancia • La SLE a los 5 años fue superior en el régimen de dos fármacos ( 57 vs 41%) pero la SG a los 5 años (64 vs 50%) no conseguía diferencia estadística suficiente

  42. EOI. Robert. Lancet 1997 Doxorrubicina 25 mg/m días 1,2,3 CDDP 100 mg/m día 1 Cada 3 semanas. 6 ciclos. Cirugía 9 s 407 p Osteosarcoma No metastátasico Régimen complejo: Vincristina, HDMTX,Doxorrubicina. Preoperatorio BCD, Vincristina, MTX,Doxorrubicina,CDDP. Postoperatario 44 semanas. Cirugía 7 s

  43. Objetivo es comparar la SG y SLE en los dos regimenes • La toxicidad fue similar entre los dos grupos • 94 % había completado los 6 ciclos de tratamiento de dos fármacos mientras que sólo el 54% había completado >18 ciclos de los 20 que estaban planeados en el grupo del régimen complejo • La proporción de buena respuesta histológica (>90% de necrosis) 29% y fue similar en ambos grupos

  44. La respuesta al tratamiento estaba claramente relacionado con la SG • La SG a los 5 años 55% en ambos grupos • La SLE a los 5 años 44% en ambos grupos • Conclusión: no había diferencias en la SG ni en SLE entre los dos regimenes de tratamiento • El régimen de dos drogas es más corto y mejor tolerado y es por tanto el preferido

  45. COG. Meyers. J Clin Oncol 2005 677 p

  46. Objetivo: Determinar si la adición de Ifosfamida y/o MTP (muramyl tripeptido) a la combinación CDDP, Doxorrubicina y HDMTX podría mejorar la SLE en pacientes con osteosarcoma no metastásico SLE A 3 A

  47. Conclusiones: • La asociación de ifosfamida al tratamiento estándar no mejora la SLE • La adición de Ifosfamida y MTP si mejora la SLE ( la investigación de interacción entre estos dos fármacos son necesarios)