1 / 19

Wnt Jelátvitel

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011.

ginata
Download Presentation

Wnt Jelátvitel

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

  2. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel Wnt Jelátvitel

  3. Wnt molekulák felfedezése • Wnt gének: • Wingless (szárny nélküli) gén a Drosophila melanogaster-ben • Intgén egérben • 24 került felfedezésre • 19 jelenik meg emlősben • 10 receptor gén – Frizzled receptorok

  4. Wntcsalád fehérjéi • 19 szekretáltglikoprotein, melyek a fejlődés különböző folyamatait szabályozzák: • A sejt sorsának a meghatározása • Sejt proliferáció • Sejt polaritás és sejtmigráció • Daganat fajták • Öregedés folyamatai

  5. Frizzled (Fz) család receptorok • 7-TM receptorok; egy aktív Wnt-Fz receptor komplex összeszerelődéshez ko-receptorok jelenléte is szükséges, mint a low-density lipoprotein-related protein 5 és 6 (LRP5/6) • Kanonikusútvonal aktivátorai: Wnt1, Wnt3, Wnt3a, Wnt7a, Wnt7b, Wnt8 • Nem-kanonikusútvonal aktivátorai: Wnt5a, Wnt4, Wnt11

  6. Kanonikus útvonal • Fejlődő timocitákban és a tímuszepitéliumban írták le • A Wnt-Fz-LRP6 komplex jelátvitele a Dishevelled (Dvl) 3 doménjénekfoszforilációját eredményezi, amely egy citoszolikus jelátvivő molekula • A Dvl aktivációja a végül a GSK-3foszforilációját és ennek következtében gátlását eredményezi • A GSK-3 gátlása a -kateninstabilizációját és következményes citoszolikus akkumulációját okozza, amely aztán transzlokálódik a sejtmagba • -kateninaktív transzkripciós faktor komplexet képez a T-sejtfaktor (LEF1, TCF1, TCF3, TCF4) családdal és a transzkripciósiniciátor p300-al • A transzkriciós komplex sikeres összeállása különböző target gének aktivációját okozza, mint a cyclin-D1, c-myc, c-jun , Fra-1 VEGFR, stb.

  7. Nem-kanonikus útvonal • -katenintől független • Elágazik a következő 2 útvonal felé: • Poláris sejtpolaritás (PCP) vagy c-Jun-N terminális kináz (JNK)/Activating Protein (AP1) dependens útvonal • Ca2+ vagy Protein kináz C (PKC)/Kalmodulinkináz (CaMKII)/Nuclear Factor of Activating T- cells (NFAT) dependensútvonal

  8. Wnt jelátviteli útvonalak Wnt11 Wnt5a Wnt Frizzled Frizzled Frizzled Kanonikus útvonal „Planar” sejt polaritás Wnt/Ca2+ LRP5/6 Stbm Plazma membrán Citoplazma Axin ? G -fehérjék? Prickle Dsh Dsh DIX DIX PDZ PDZ DEP DEP PLC ? Ca2+ Daam1 RhoA Rac GSK3b Axin PKC CaMKII APC Kalcineurin b-katenin ROCK JNK b-TrCP NFAT P Nincs Wnt jel Citoszkeletális újraszerveződés b-katenin b-katenin Sejtmag LEF/ TCF NFAT Gén transzkripció

  9. Kanonikus Wnt útvonal LRP5/6 Wnt8 Frizzled Dkk1 Plazma membrán Citoplazma Krm Dsh Axin DIX PDZ DEP b-katenin TCF3 Sejtmag Anteriorgének

  10. b-katenin a sejt adhézióban Wnt Frizzled a-katenin a-katenin b-katenin a-katenin b-katenin b-katenin b-katenin a-katenin Dsh Kadherin Kadherin Kadherin Kadherin GSK3b Axin b-katenin APC P b-katenin P + Wnt jel Nincs Wntjel b-katenin degradáció Adherens junkció b-katenin Transzkripció LEF/ TCF Sejtmag Citoplazma Plazma membrán

  11. Alzheimer betegség I. bAP Excitotoxicitás Activáltmikroglia Sejtciklus aktiváció NO Abnormális DNS szintézis DNS károsodás + p53 Bax Dkk1 - Wnt Gyors bAPtoxicitás Késleltetett bAP toxicitás Apoptózis NFT-k kialakulása

  12. Alzheimer betegség II. Wnt Wnt Wnt Frizzled Frizzled Frizzled Korai állapot Késői állapot Dkk1 Dkk1 bAP Krm Krm PI3K PI3K P Akt Dsh Akt Akt GSK3b GSK3b GSK3b b-katenin ↑Taufoszforiláció ↓Taufoszforiláció Sejtmag b-katenin LEF/ TCF GD3 szintáz- ciklinD1

  13. Wnt és Tcf jelátvitel gátlása a kanonikus útban Wnt Frp Frizzled Dominánsan negatív Frizzled-ek Nkd 1 és 2 Dsh Dominánsan negatív Dsh-k CK-1,2 Frat GSK3b APC Axin b-katenin PP2A b-TrCP Sejtmag b-katenin ICAT TCF4 TCF4 Növekedés

  14. PKC izoformák a Wnt jelátvitelben • PKCa • PKCd • PKCz

  15. The classical view of three independent Wnt signalling pathways • The canonical pathway is the first and best characterized Wnt pathway. Signalsare coming through the 7 transmembranedomains of Frizzled-receptors, thanDsh is phosphorylated and signal is transmitted viab-catenin to TCF/LEF in the nucleus. • Ca-dependentWnt signaling is transmitted by Frizzleds and G-proteins and the intracellular signaling molecules are CaMKII and different izotypes of PKCs. Inhibitory signals can use TAK and NLK to get into the nucleus. One of the key targets is NF-AT. • Planar cell polarity pathway is Ca dependent and using JNK as well as PKCs to transduce signals to the AP1 complex.

  16. Milyen betegségekben van szerepe a Wnt jelátvitelnek? • Gyulladás • Fibrózis • Rák

  17. Wnt célgének GYULLADÁS SZÖVET REGENERÁCIÓ ÉS REMODELLÁLÁS • FGF10, TGFb, BMP4, MMP-k • IL-1, Il-8, IL-6, MMP-k

  18. Reumatoidarthritisz CD34+ csontvelői progenitorsejtinfiltráció Emelkedett Wnt5a Fz-2 Fz-5 Fz-7 Wnt1 Wnt5a Wnt11 Wnt13 IL6, IL8, IL15, metalloproteinázok Gyulladásos stimulus Synoviociták Leukocitainfiltráció Ízületikárosodás

  19. A Wnt4 jelátvitelben öregedés alatt bekövetkező molekuláris változások • A Wnt4 főleg a b-kateninfüggő kanonikus útvonalat használja • A Wnt4 szint csökken a tímusz öregedése alatt • A Wnt4 receptorai a Frizzled-4 és Frizzled-6 • A Wnt4 receptorok expressziós mintázata változik a tímusz öregedése során • Öregedés során a receptorok egyensúly a Fz-6 irányába tolódik el, amely negatív jeleket továbbít • PKCdintracellulárisan modulálja a Wnt4 jeltovábbítást • A CTGF – a Wnt4 egyik célgénjének - expressziója emelkedik öregedés során • A CTGF ab-kateninfüggő jeltovábbítási útvonal negatív regulátora • A CTGF és egyik nemrégiben leírt receptora a Fz-8 egy másodlagos negatív visszacsatoló mechanizmusban vesz részt a Wnt4 jeltovábbítási rendszerben

More Related