Introduction to Toxicology

1. Introduction to Toxicology By: M. FiroozehM.D. Occupational Medicine Specialist ShahidBeheshti University of Medical Sciences

2. Toxicology • مطالعه عوامل فیزیکی و شیمیائی و آسیب ناشی از آنها بر سلولهای زنده • یکی از قدیمی ترین علوم تجربی بشری • همه مواد پتانسیل توکسیک بودن دارند. ( اهمیت دوزاژ مواجهه)

3. History Swiss physician Paracelsus (1493-1541) credited with being “the father of modern toxicology.” “All substances are poisons: there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.”

4. Toxicology 1961 - Society of Toxicology 1970s - EPA, FDA, and NIOSH

5. هدف مطالعات تجربی در زمينه توکسیکولوژی: • تعیین قابلیت مواد در ایجاد اثرات مضر • آنالیز دوزاژی که منجر به سمیت می شود. ( رابطه دوز- پاسخ) • ارزیابی احتمال آسیب یا بیماری که تحت شرایط خاص مواجهه رخ می دهند. ( ارزیابی ریسک و هازارد)

6. . Manner of use . Hazard : The likelihood that the toxicity will be expressed Toxic or Hazardous?

7. طبقه بندی عوامل توکسیک • ماهیت فیزیکی ماده (Physical state of the agent): مثال: سرب در فرم جامد بي خطر، در فرم Dust و فيوم مضر • پارتیکل ها • Dusts (فیبروژنیک / غیر فیبروژنیک) • فیبرها و الیاف • فیوم ( فلز- پلیمر) • گازها و بخارات • مایعات

8. طبقه بندی عوامل توکسیک • ساختار شیمیائی ماده (Chemical structure of the agent): • نوع ایزومر: مثال آمينهاي آروماتيك آنيلين، بنزيدين، ... در ايجاد كانسر مثانه • وجود ناخالصی، پايداري ماده، وجود آلاینده یا افزودنی در ترکیب شیمیائی • سایز ماده • نانوتوکسیکولوژی، تأثير بر سرعت جذب (بخصوص تنفسي) • ویژگیهای ماده حامل و واسطه (Medium of the agent): • نشانگر جمعیت مواجه و در نتیجه وسعت هازارد • مانند NOx در هوا، نيتروزامين در زنجيره غذايي،... • محل آسیب توسط ماده (Site of injury by the agent): • DNA damaging / non- DNA damaging • ارگان سیستم هدف ( مثال: هپاتوتوکسین، نفروتوکسین)

9. طبقه بندی عوامل توکسیک • مکانیسم عمل ماده (Mechanism of action ): مثال آسفیکسانت ها که سبب فقر بافت از اکسیژن می گردند: • آسفیکسانت ساده ( گازهای خنثی) • آسفیکسانت شیمیائی یا توکسیک ( مونوکسید کربن، سیانید) • اثرات بالینی ماده (Clinical effects ): • زمان شروع اثرات • فوری، مثال: محركها التهاب در محل تماس • تأخیری، مثال: كارسينوژنها • برگشت پذیری اثرات • وابسته به قابليت ترميم بافت آسيب ديده

10. عواملی که بر پاسخ بدن فرد به یک ماده توکسیک مؤثرند: الف- مدت، دفعات و راه مواجهه(duration, frequency route of exposure) • اهميت فراوان راه مواجهه، مثال : اتيلن گليكول ب- عوامل محیطی (Environmental factors) • فشار اتمسفریک، دما، رطوبت ج- عوامل فردی (Individual factors): • زمینه نژادی، سن، جنسیت، وزن، تغذیه، وضعیت هورمونی و ایمونولوژیک، وجود بیماری / استرس

11. Individual Responses Can Be Different The variety of responses to the same dose of chemical is due to: individual susceptibility

12. Toxicology Terms Toxicity - The adverse effects that an agent may produce Dose - The amount of a agentthat gains access to the body.

13. Toxicokinetics • مطالعه مسیر حرکت ماده توکسیک در بدن ( جذب، توزیع، متابولیسم، دفع) • بررسی ارتباط بین دوز ورودی ماده توکسیک به بدن و میزان آن ماده در خون و دیگر نمونه های بیولوژیک

14. Toxicodynamics • بررسی ارتباط میان دوز ورودی به بدن و پاسخ بدن به آن ماده • میزان پاسخ معمولاً مرتبط با غلظت ماده توکسیک در سایت عملکردی آن ماده است.

15. Toxicogenomics • مطالعه پاسخ یک ژنوم به استرسورهای محیطی و مواد توکسیک است.

16. Bioavailability • نشانگر میزان دسترسی یک ماده به سایت عملکرد خود است. • اگر Bioavailability برای ماده ای وجود نداشته باشد، آسیب کمتر و احتمال دفع آن بیشتر است. • مثال: تفاوت پاسخ بدن به مواجهه با سیانید بصورت گوارشی یا تنفسی

17. Cellular Barrier (Permeability) • سایز مولکول • درجه محلول بودن ماده در محل جذب • درجه یونیزاسیون • درجه نسبی محلول بودن ماده در چربی • ذخيره در بافت چربي به مدت طولاني

18. Absorption • سرعت جذب ماده وابسته است به: 1- غلظت 2- Solubility ، مواد در محلول آبي خيلي سريعتر از آنهايي كه در سوسپانسيون چربي هستند جذب مي شوند. 3- جذب از طریق مناطقی که دارای افزایش میزان جریان خون یا سطوح جذبی وسیع می باشند تشدید می یابد مانند ريه و دستگاه گوارش.

19. Absorption الف- جذب گوارشی ب- جذب ریوی شایعترین راه مواجهه شغلی ج- جذب پوستی: • میزان سطح در تماس • درجه حلالیت ماده در چربی • عواملی که بر جذب پوستی اثر می گذارند: • محل آناتومیک • سن و جنسیت فرد • وضغیت هیدراسیون پوست • بهداشت فردی • عوامل محیطی (دما، رطوبت) • استفاده از پوشش بسته بر روی پوست د- جذب چشمی: • حذف Elimination کبدی افزایش سمیت سیستمیک • اثر لنز های تماسی

20. Distribution (توزیع) • انتقال از طرق خونی- لنفی- سلولهائی مانند ماکروفاژ • الگوی توزیع وابسته به خواص فیزیولوژیک و ماهیت فیزیکی- شیمیائی ماده دارد. • اهمیت برونده قلبی و جريان خون منطقه اي در فاز اوليه توزيع • تجمع در بافت های مخزن (Reservoir)، مثال تجمع سرب در استخوان

21. متابولیسم • شایعترین محلهای متابولیسم مواد (Biotransformation): • کبد • پلاسما • ریه • Biotransformation : بسته به نوع ماده ، مي تواند هم سبب كاهش و هم افزايش اثرات توكسيك گردد.

22. Excretion (دفع) • از طریق ریه • از طریق کلیه ها • پوست و تعریق، مو، بزاق، شیرمادر

23. کلیرانس: سرعت دفع ماده توکسیک متوسط غلظت ماده در پلاسما • حجم توزیع: دوز ماده توکسیک دریافتی غلظت ماده توکسیک در خون • Half – time : زمانی که طول می کشد تا غلظت پلاسمائی یک ماده تا 50 درصد کاهش یابد.

24. TOXICOKINETICS Excretion

25. پاسخ به موارد زیر سبب افزایش شناخت مي شود:Toxicity مکانیسم 1- ويژگيهاي فيزيكي و شيميائي ماده 2- تظاهرات بالینی سمیت 3- بررسی ماهیت سلولهای هدف 4- بررسی فاکتورهای ژنتیکی و محیطی مؤثر بر پاسخ

26. Toxicological Risk Assessment

27. Toxicological Risk Assessment مشخص ساختن اثرات سوء بر سلامتی در اثر مواجهه با عوامل توکسیک گام اول: شناخت هازارد • توصیف جمعیت مواجه با یک ماده (Population at risk) • تعیین اثرات سوء بر سلامتی که در اثر آن ماده بوجود می آیند، مثلاً بدخیمی، نقائص مادرزادی

28. Target Organ Toxicity • Central Nervous System – lead • Immune System - isocyanates • Liver - ethanol, acetaminophen • Respiratory Tract - tobacco smoke, asbestos • Eye - UV light (sunlight) • Kidney - metals • Skin - UV light, nickel • Reproductive System – dibromochloropropane

29. Types of Toxic Effects Death - cyanide Organ Damage - lead Carcinogenesis - benzene, asbestos Teratogenesis - thalidomide

30. Toxicological Risk Assessment گام دوم: بررسی رابطه دوز- پاسخ • جمع آوری یافته های مطالعات تجربی و اپیدمیولوژیک پیشین • شناخت ارتباط دوز- پاسخ • بیان کمّی ارتباط دوز- پاسخ، توسط متد ریاضی با تعمیم از مطالعات بر روي حیوانات با دوزاژ بالا به دوزاژ پائین در انسانها

31. Threshold Effects for Dose Dose-ResponseRelationships Is there such a thing as a ‘safe’ dose?? Agent A Agent B Response “NOEL”(No Observable Effect Level) Dose

33. ED 50:دوزي از ماده كه بر 50 درصد از جمعيت داراي اثر مي باشد. • LD 50 : دوزي كه براي 50 درصد از جمعيت كشنده است. LD 50 Margin of safety : ED 50

35. Toxicological Risk Assessment گام سوم: ارزیابی مواجهه • تخمین سطح مواجهات گذشته ، حال و آینده جمعیت در معرض خطر و تعیین دوزاژ واقعی دریافتی آنها گام چهارم: Risk characterization • تخمین بروز اثرات مضر برای سلامتی در جمعیت ، که با استفاده از گامهای قبلي پیش بینی می گردد.