Kerstin Malmberg

1. Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and Disruptive Behavior Disorders in adolescence related to levels of platelet MAO-B and polymorphisms in two candidate genes Kerstin Malmberg

2. Målsättning med studien • Övergripande syftet var att studera symptom på ADHD och DBD (inkl ODD och CD) hos ungdomar och samband med kandidatgenerna 5-HTT och MAO-A samt MAO-B aktivitet i blodplättar ADHD, Attention-Deficit/Hyperactivity disorder, Uppmärksamhetsstörning hyperaktivitet/impulsivitet ODD, Oppositional Defiant Disorder. Trotssyndrom CD, Conduct Disorder. Uppförandestörning DBD, Disruptive Behavior Disorders. Utagerande beteendestörning MAO, Monoaminoxidas 5-HTT, 5-HydroxyTryptamine Transporter

3. Biologiska markörer för serotoninsystemet • Två gener som har stor betydelse för serotonin systemet är: • 5-HydroxyTryptamineTransporter Linked-Poylmorphic region (5-HTT LPR), existerar i trevarianter (polymorfism) • 5-HTT LPR lllånglångHomozygotförlång • 5-HTT LPR sskortkortHomozygotförkort • 5-HTT LPR lslångkortHeterozygot • Monoamine oxidas-A VariousNumberof Tandem Repeat (MAO-A VNTR), existerar i två varianter (polymorfism) • Repetitioner mindre än eller lika med 3 = kort MAO-A VNTR s • Repetitioner 4 och mer = lång MAO-A VNTR l • Monoamineoxidas B • MAO-B kan mätas i blodplättar och är där en markör för monoamine systemet i Centrala Nerv Systemet (CNS)

4. Korta allelen är involverad i: 2014-08-17 Kerstin Malmberg Affektiva störningar och alkoholberoende Sämre svar på SSRI Lägre nivåer av 5-HTmetaboliter hos människa och primater Högre poäng på ”neurotisk” läggning Starkare amygdala respons för situationer med rädsla och olika stimuli 4 4

5. MAO • Är involverad i signalsubstanserna dopamin, serotonin och noradrenalin • MAO-A • Lokaliserad på X kromosomen • Låg MAO-A aktivitet är associerad med • avvikande beteende-fenotyper (Brunner at al 1993, Cases et al 1995, Caspi 2002): Antisocial personlighet, impulsivitet, aggression • MAO-B • Låg MAO-B aktivitet i trombocyter har blivit associerad med • Impulsivitet, Aggressivitet, Sensationssökande, Undviker enformighet, Markör för endofenotyp associerad med typ II alkoholism 2014-08-17 5

6. 271 twin pairs living in Stockholm area 156 (312 individuals) twin pairs accepted a clinical investigation and assessment female =177 male= 135 Mean age 16 year (14.5 – 17.10 years) ) 115 twin pairs didn’t want to participate (67 families) or didn’t answer letter or phone (48 families) 247 individuals complete data with blood test female= 142 male=105 Sample of genetic association analyses female=105 male=92 Insamlingsprocedur Kerstin Malmberg Kerstin Malmberg 2014-08-17 6

7. Metod Bedömning och undersökning som inkluderade: Intervju med Kiddie-Sads-Present and Lifetime version (K-SADS-PL) med varje tvilling och minst en förälder K-SADS-PL är en semistrukturerad diagnostisk intervju metod för att bedöma aktuell och tidigare episod av psykopatologi hos barn och ungdomar enligt DSM-IV-TR kriterier och består av en screening intervju och supplement Blodprov Kandidatgener MAO-B i blodplättar

8. Diagnostik av ADHD subtyper, ODD och CD enligt K-SADS-PL • Dimensionell skala; symptomen adderades för diagnoserna • Kliniska diagnoser när symptomet var säkert dvs ”Tröskelvärdet” • Subkliniska diagnoser när symptomet var säkert och ibland dvs ”Tröskel” och ”Under tröskel” tillsammans 2014-08-17

9. Subkliniska diagnoser och dimensionella mått på ADHD/DBD och samband med MAO-B aktivitet i blodplättar hos flickor

10. Subklinisk diagnos DBD (ODD eller CD) och MAO-A genotyp hos pojkar

11. Subklinisk diagnos CD och 5-HTT LPR genotypehospojkar 2014-08-17 11

12. ADHD symptom och samband med kort 5-HTT LPR eller kort MAO-A VNTR genotyp i kombination med hög aktivitet av MAO-B i blodplättar hos pojkar

13. Subklinisk ADHD-kombinerad typ och symptom i K-SADS-PL screening intervju

14. Subklinisk DBD och symptom i K-SADS-PL screening intervju

15. Subklinisk ADHD/DBD och K-SADS-PL fördjupad intervju om rökning och alkohol

16. Symptom enligt K-SADS-PL screening intervju och MAO-B aktivitet i blodplättar samt 5-HTT-genotyper

17. Konklusion 1 • Serotoninsystemet har samband med symptom på ADHD/DBD • Hos flickor : • Låg aktivitet av MAO-B i blodplättar och symptom på ODD och DBD • Hos pojkar • Hemizygositet för den korta MAO-A VNTR allelen och symptom på CD. • Heterozygositet för 5-HTT LPR genotyp och symptom på CD. • Hög aktivitet av MAO-B i blodplättar i kombination med den korta allelen av 5-HTT genotypen eller den korta MAO-A genotypen och symptom på ADHD • Serotoninsystemet har samband med flera andra symptom • Låg aktivitet av MAO-B i blodplättar och symptomen • “Irritablitet och vrede”, “Rädd att anknytningsobjektet ska skadas” och “Regelbrytare” • Homozygositet för den långa allelen 5-HTT LPR och symptomen • “Irritablitet och vrede”, “Brist på intresse och motivation”, “Rädd att vara ensam hemma “och “Provat Cannabis” • Heterozygositet för 5-HTT-LPR och symptomet • “Impulsivitet”

18. Konklusion 2 En bred klinisk bedömning med en fördjupad anamnes och bedömning behövs för ungdomar med preliminär diagnos på ADHD/DBD Subkliniska diagnoser på ADHD/DBD har ett samband med Flera andra psykiatriska/psykologiska symptom Rökning och hög konsumtion av alkohol 18

19. Tack till alla medarbetare • Jan-Olov Larsson, Docent Karolinska Institutet • Lars Oreland, Professor Uppsala Universitet • Paul Lichtenstein, Professor Karolinska Institutet • Hanna-Linn Wargelius, Med dr Uppsala Universitet • Tobias Edbom, Med dr Karolinska Institutet Kerstin Malmberg