Pharmakokinetik II

1. Pharmakokinetik II

2. Die Substanzverteilung ist abhängig von: • Organismus • der Durchblutung der Organe und Gewebe • der Durchlässigkeit der Membranen • der pH-Differenz von Plasma und Gewebe • Stoffeigenschaften • der Molekülgröße • der Bindung an Plasma- und Gewebeproteine • der Löslichkeit und chemischen Eigenschaften

3. Mittlere Durchblutung bei Erwachsenen *Herzmuskulatur

4. Verteilungsräume • Intrazellularraum (~75% des KG) • intrazelluläre Flüssigkeit • feste Zellbestandteile • Extrazellularraum (~25% des KG) • Plasmawasser (intravasale Flüssigkeit, ~4% des KG) • interstitieller Raum (~16-20%) • leicht diffusible Flüssigkeit im Interstitium • schwer diffusible Flüssigkeit im dichten Bindgewebe von Haut, Muskel, Knorpel und Knochen • transzelluläre Flüssigkeit (~1,5% des KG, z. B. Liquor cerebrospinalis, Kammerwasser, Flüssigkeiten in Körperhöhlen und Hohlorganen)

5. Verteilungsräume • Der Wasserraum des menschlichen Körpers entspricht in etwa 60% des Körpergewichts. • Bei einem 70 kg schweren Menschen sind dies: • 28 Liter intrazelluläre Flüssigkeit • 3 Liter Plasmawasser (Blutplasma) • 11 Liter Flüssigkeit im interstitiellen Raum • <1 Liter transzelluläre Flüssigkeit

6. Verteilungsräume des Organismus Gesamtkörperwasser Extrazellular-raum Intrazellular-raum Feste Zell-bestandteile Intrazelluläre Flüssigkeit Plasma-wasser Interstitieller Raum Transzelluläre Flüssigkeit

7. Verteilung • Abhängig vom Kapillaraufbau • Leichter Austausch, wo das Kapillarendothel Poren aufweist (z. B. Leber, Pankreas) • Erheblich eingeschränkt, wo sich auf den Kapillaren zusätzlich Zellen befinden (Hirnkapillaren, Blut-Hirn-Schranke) • Lipidlösliche Stoffe können die Blut-Hirn-Schranke gut, lipidunlösliche dagegen schlecht überwinden • Bei entzündlichen Prozessen nimmt die Permeabilität zu • ABC-Transporter • Gute Penetration von lipophilen Substanzen in den intrazellulären Raum

8. Verteilung von Pharmaka im Körper

9. Eiweißbindung • Plasma-, Gewebe-, Erythrozytenproteine • Ionen-, Wasserstoffbrücken-, Dipol-Dipol-Bindungen, hydrophobe Wechselwirkungen • für körperfremde Stoffe relativ unspezifisch • Plasmaproteine (Glyko-, Lipo-, Metalloproteine) • 60-80 g/L • Albumin (60%) - hat zwei Bindungsstellen • Saures α1- Glykoprotein – transportiert einige basische Arzneistoffe • Globuline (40%) • α1-, α2-, β- und γ-Globulin • transportieren körpereigene Stoffe • Stärke der Bindung abhängig von der Affinitätskonstante

10. Eiweißbindung • Abhängig vom pH-Wert des Plasmas sowie dem Lebensalter • Beim Neugeborenen (vor allem Frühgeborenen) geringer als beim Erwachsenen • Der gebundene Anteil eines Pharmakons kann nicht diffundieren und unterliegt in der Regel auch nicht der Biotransformation und Ausscheidung. • Nur die freie Form – von Ausnahmen abgesehen – gelangt an die eigentlichen Wirkorte.

11. Einfluss der Proteinbindung auf die Verteilung eines Arzneimittels Plasma Gewebe/Wirkort Protein- Gebundener Wirkstoff Protein- Gebundener Wirkstoff Freier Wirkstoff Freier Wirkstoff

12. Eiweißbindung • Der gebundene Anteil stellt die Speicherform dar, aus der bei einer Konzentrationserniedrigung der freien Form (z. B. durch Biotransformation und Ausscheidung) zur Wiederherstellung des Gleichgewichts (innerhalb von Millisekunden) Pharmakonmoleküle freigesetzt werden. • Konkurrenz um Bindungsstellen

13. Spezielle Verteilungsvorgänge • Entero-hepatischer Kreislauf, entero-gastraler Kreislauf • Übertritt von Pharmaka in den Speichel(enthält nahezu keine Eiweiße) • Plazenta gut durchlässig • Muttermilch (niedrigerer pH-Wert & höherer Fettgehalt als im Plasma)

15. Biotransformation • Umwandlung von lipophilen in hydrophilere, leichter ausscheidbare Stoffe • Körperfremde Wirkstoffe (Xenobiotika) • Körpereigene Wirkstoffe • Erfolgt vor allem in der Leber und (meist) untergeordnet in anderen Organen (z. B. Darm, Niere, Lunge, Milz, Muskulatur, Haut oder Blut) • Strukturgebundene (hauptsächlich in den Membranen des endoplasmatischen Retikulums) und lösliche Enzyme • Darmflora

16. Biotransformation Phase-I-Reaktion Phase-II-Reaktion Phase-I-Metabolit Phase-II-Metabolit Arzneistoff Oxidation Reduktion Hydrolyse Decarboxylierung Konjugation mitakt. Glucuronsäureakt. Schwefelsäure Akt. essigsäure Aminosäuren u.a.

17. Cytochrom-P450-Enzyme *kommt bei Frauen in etwa doppelt so großer Menge in der Leber vor

18. First-pass-Effekt

19. Biotoxifizierung • Giftung anstatt Entgiftung • Metabolit toxischer als die Ausgangssubstanz • Angriff auf die DNA - genotoxische Effekte (Karzinogenese, mutagene oder teratogene Wirkungen) • Angriff auf die andere Makromoleküle - zytotoxische Effekte (Sensibilisierung gegen chemisch veränderte Proteine, Zelluntergänge und Nekrosen) • Leber und Nieren besonders betroffen • Toxische Metabolite treten insbesondere dann auf, wenn infolge von (zu) hohen Dosen die Kapazität der Biotransformationsreaktionen zu untoxischen Abbauprodukten nicht mehr ausreicht.

20. Prodrugs • Substanze, die selbst biologisch wenig aktiv sind, aber im Organismus in eine aktive Form umgewandelt werden. • Verbesserung des Geschmacks • Erhöhung der Wasserlöslichkeit (zur i.v. Injektion) • Steigerung der Resorptionsquote • Wirkungsverlängerung • Wirkungsselektivität • Geringere systemische Nebenwirkungen

21. Ausscheidung • Intestinal (mit den Fäces) • Hepatisch (mit den Fäzes) • Renal (mit dem Urin) • Pulmonal (mit der Ausatmungsluft) • Über die Haut

22. Renale Ausscheidung Schnelligkeit und Ausmaß sind abhängig von der: • glomerulären Filtration • tubulären Rückresorption • tubulären Sekretion

23. Aufbau eines Nephrons(funktionelle Untereinheit der Niere) Glomerulum = Nierenkörperchen Tubulus = Nierenkanälchen

24. Glomeruläre Filtration • an Eiweiß gebundene Wirkstoffe werden nicht filtriert • Steigerung der Filtrationsrate bei Bluthochdruck • Cave Hypoproteinämie

25. Tubuläre Rückresorption • kommt durch den Konzentrationsanstieg im Harn infolge der Rückresorption von Wasser in den Nierentubuli zustande • zumeist ein passiver Diffusionsprozess, der von den Löslichkeitseigenschaften sowie dem Ladungszustand des Pharmakons abhängt • Erfolgt vorwiegend im proximalen Tubulussystem • Starke Rückresorption von lipophilen Substanzen • Schwache Basen werden bei Erniedrigung, schwache Säuren bei Erhöhung des pH-Wertes stärker ausgeschieden (Überführung in die wasserlösliche Salzform).

26. Tubuläre Sekretion • aktiver Prozess durch Carrier in den Zellen der proximalen Tubuli • Zahlreiche organische Säuren, aber auch Basen können sezerniert werden • Die einzelnen Substanzen können sich gegenseitig in ihrem Transport hemmen.

27. Renale Transport-prozesse für anionische und kationische Arzneistoffe

28. Ausscheidung über den Gastrointestinaltrakt • Möglichkeit, dass ein in Enterozyten aufgenommener Wirkstoff (oder seine Metabolite) wieder in das Darmlumen zurücktransportiert und mit dem Stuhl ausgeschieden wird. • Hepatisch, d.h. mit der Galle werden vor allem Stoffe mit einem Molekulargewicht >500 ausgeschieden • Ausscheidung durch ABC Transporter • Rückresorption durch entero-hepatischen Kreislauf