Доктор Сандра Кляйн , Институт фармацевтической технологии , Университет Йохана Вольфганга Гете, Франкфурт

1. Проектирование и калибровка оборудованиядля проведения тестов растворенияСеминар по растворимости, взаимозаменяемости лекарственных средств и системе биофармацевтической классификации Киев, Украина, 25 - 27 июня 2007 года Доктор Сандра Кляйн, Институт фармацевтической технологии, Университет Йохана Вольфганга Гете, Франкфурт

2. Лекарственные формы для анализа • лекарственные формы немедленного высвобождения • порошки, гранулы / драже, таблетки,капсулы • лекарственные формы контролированного высвобождения • порошки, гранулы / драже, таблетки,капсулы • трансдермальные системы (действующие сквозь кожу) • импланты

3. Официальные монографии по растворению Фармакопея США • USP XXX (30) Европейская фармакопея • EP 5-е издание Дополнение 5.3 Британская Фармакопея • BP 2007 Японская Фармакопея • JP XIV (14) • http://jpdb.nihs.go.jp/jp14e/contents.html

4. Официальный аппарат растворимости Классификация 30 Фармакопея США • Вращающаяся корзинка (Ph.Eur./BP/JP) • Лопасть (Ph.Eur./BP/JP) • Качающийся барабан (Ph.Eur.) • Проточный электролизер (проточная ячейка) (Ph.Eur./BP/JP) • Лопасть над диском (Ph.Eur.) • Вращающийся барабан (Ph.Eur.) • Качающийся держатель

5. Какой тип аппарата растворимости? Зависит от намерений • Контроль качества • для проверки целостности серии • для проверки соответствия между сериями • для проверки стабильности • Исследования и разработка • для проверки высвобождающих свойств лекарственного средства на этапе формирования рецептуры • для моделирования проходимости через желудочно-кишечный тракт in vitro • In vivo in vitro корреляция

6. Аппарат 1 – Корзинка Подходит для • капсул • драже • дозированных форм замедленного высвобождения / лекформ покрытых энтеральной оболочкой • текучих дозированных форм • поверхностно-активных веществ в среде Стандартный объем • 900/1000 мл • 1, 2, 4 литровые сосуды

7. Аппарат 1 – Корзинка Преимущества • широкий диапазон опытов (более 200 монографий) • полные изменения pH во время анализов • можно легко перевести в автоматизированный режим, что важно для дежурных исследований

8. Аппарат 1 – Корзинка Недостатки • взаимодействие распад –растворение • гидродинамическая „мертвая зона“ под корзинкой дегазация имеет особенное значение • ограниченный объем условия слива для слабо растворимых лексредств ?

9. Аппарат 1 – Корзинка

10. Аппарат 2 – Лопасть Подходит для • таблеток • капсул • драже • дозированных форм замедленного высвобождения / лекарственных форм покрытых энтеральной оболочкой Стандартный объем • 900/1000 мл Метод, который выбирается в первую очередь!!!

11. Аппарат 2 – Лопасть Преимущества • легкость в использовании • устойчивость • можно легко адаптироватьдля аппарата 5 • давно в опытах • может менять pH • можно легко перевести в автоматизированный режим, что важно для дежурных исследований

12. Аппарат 2 – Лопасть Недостатки • часто тяжело изменить среду\pH • ограниченный объем  условия риска для слаборастворимых лекарств? • сложная гидродинамика, варьируются по месту дозированной формы в сосуде (прилипает, перетекает) и таким образом может серьезно повлиять на растворимость лекарственного средства • принимает „коническую форму“ • сливы для текучих лекарственных форм

13. Типы сливов Слив по JP/ USP / Ph. Eur.5.3 „чтоб дозированные соединения не потекли, к ним можно присоединить маленький свободный кончик нереактивного материала, например несколько раз обмотать проволокой по спирали…“ „…. можно использовать другие провалидированные сливные устройства“

14. Коническая форма

15. Аппарат 2 – Лопасть

16. Аппарат 3 – Качающийся барабан Подходит для • таблеток • драже • рецептур с контролируемым освобождением Стандартный объем • 200-250 мл на установку

17. Аппарат 3 – Качающийся барабан Преимущества • легко поменять pH • характеристики pH • на гидродинамику можно повлиять непосредственно с помощью изменения степени погружения Недостатки • маленький объем (макс. 250 мл) • мало в опытах • ограниченное количество информации

18. Аппарат 3 – Качающийся барабан

19. Аппарат 4 – Проточный электролизер Подходит для • слаборастворимых лекарств • микрочастиц • имплантов • суппозиториев • рецептур с контролируемым высвобождением Отклонения • открытость системы • закрытость системы

20. Типы ячеек Таблетки 12 мм Таблетки 22,6 ммПорошки / гранулы Импланты Суппозитории / Мягкие желатиновые капсулы

21. Аппарат 4 – Проточный электролизер Преимущества • легко поменять среду pH • возможны характеристики pH • условия слива • различные режимы a) открытость системыb) закрытость системы Недостатки • необходима деаэрация • большие объемы сред • слишком трудоемкий

22. Аппарат 4 – Проточный электролизер

23. Аппарат 5 – Лопасть над диском Подходит для • трансдермальных накладок Стандартный объем • 900 мл

24. Аппарат 5 – Лопасть над диском Преимущества • можно использовать стандартное оборудование (лопасть), при этом надо добавить всего лишь дисковую насадку из нержавеющей стали Недостатки • дисковая насадка ограничивает размер накладок

25. Аппарат 6 – Вращающийся барабан Аппарат 7 из Фармакопеи США – Качающийся держатель скорей всего его уберут из Фармакопеи США!!!

26. Вывод Лекарственные формы немедленного высвобождения:  аппарат 1 или 2 (предпочтительней 2) Лекарственные формы контролируемого высвобождения:  аппарат 1 или 2 с использованием различных сред для контроля качества  аппарат 3 или 4 для нужд исследований и разработки Кроме выбора адекватного аппарата растворимости, во всех случаях огромную роль играют адекватные условия проведения анализов!

27. Квалификация систем растворения

28. Калибровка Зачем ? • для подтверждения того, что оборудование подходит и что аппарат правильно работает Как ? • механическая калибровка (поверка физических параметров) • химическая калибровка („Тест пригодности применения аппарата“ – Фармакопея США) Когда ? • перед использованием нового оборудования • после перестановки или технического обслуживания • в определенные временные интервалы (раз в полгода)

29. Факторы, могущие повлиять на надежность анализов Соответствующее выравнивание /геометрия аппарата растворения • размеры сосудов, лопастей, корзинок, барабанов • высота, центрирование и колебания Соответствующие условия во время анализа растворимости • температура • скорость возбуждения • дегазация • забор проб (зона выборки, время, фильтрация, разведение) • вибрирование Соответствующая валидация метода анализа • указана в статье <1225> Фармакопеи США

30. Существующие допуски в фармакопее США Параметр калибровки Точка замера Высота 25 + 2 мм низ лопасти /корзинки Колебания корзинки + 1 мм при вытекании низ корзинки + 4 % не подходит Вращательная скорость Центрирование сосуда /валика + 2 мм от центральной линии линия по центру Температура сосуда 37 + 0.5 °C не подходит Ровность постановки ванны уровень тарелка внизу Колебания валика /лопасти + 1 мм при вытекании вершина тарелки Размеры лопасти /корзинки См фармакопею США См фармакопею США Размеры сосуда См фармакопею США См фармакопею США Механическая калибровка • Поверка физических параметров, указанных в фармакопееСША: аппарат 1 и 2

31. Механическая калибровка – параметры Расположение по высоте лопасти или корзинки • вертикальное положение лопасти или корзинки влияет на условия гидродинамики в сосуде • место каждой лопасти или корзинки необходимо индивидуально откорректировать по отношению к компендиальному расстоянию • в фармакопее указывается расстояние в 2.5+ 0.2 см • можно использовать различные виды масштабирования высоты для выравнивания или проверки* этого параметра *

32. Механическая калибровка – параметры Скорость вращения – темп помешивания • исходная вариабельность, влияющая на гидродинамику • изменения вращательной скорости заканчиваются изменениями взаимодействия жидкость-твердая форма между растворителем и дозированной формой • вращательную скорость можно проверить с использованием цифрового тахометра* • справочник указывает допуск вращательной скорости в + 4 % *

33. Механическая калибровка – параметры Колебания валика – Отклонения прибора-мешалки • считается, что он меняет матрицу движения жидкости как в лопастном, так и в корзиночном аппарате и поэтому может повлиять на степень растворения • можно измерить микрометром* • измеряется суммарное расстояние между обоими сторонами (180°) оси вращения *

34. Механическая калибровка – параметры Центрирование (Сосуд / Валик) • ось вращающегося валика должна совпасть по всем точкам с осью сосуда до пределов + 1 мм • “валик необходимо поставить таким образом, чтобы ось не была более 2 мм по всем точкам от вертикальной оси сосуда и чтоб вращалась плавно без значительных колебаний” *

35. Механическая калибровка Инструменты измерения • Весь механический инструментарий должен быть сертифицирован для обеспечения надежности • результаты механической калибровки должны быть документированы

36. Тест «подходит ли» аппарат (Фармакопея США) • если все составные (аппарат, геометрия, условия проведения анализа, аналитический метод) соответствуют норме – зачем проводить тест «подходит ли» аппарат? • тест «подходит ли» аппарат нужен для проверки параметров, которые невозможно измерить в удобном режиме (вибрация, чистота сосуда, дегазация среды ...) а также для обеспечения полной проверки системы

37. Тест «подходит ли» аппарат (Фармакопея США) • впервые проведен в 1978 году • дежурный анализ в большинстве фармацевтических лабораторий • калибровка в указанных временных интервалах (раз в полгода) • стандартные калибровочные вещества согласно статье <711> фармакопеи США • калибруются только используемые методы! • Если на анализ переданы шесть соединений – все должны пройти калибровку

38. Тест «подходит ли» аппарат (Фармакопея США) Стандартные калибраторы согласно статье <711> фармакопеи США Аппарат I, II и V: • тип распада • таблетки Преднизона Фармакопея США • нераспадающийся тип • таблетки салицилловой кислоты, Фармакопея США Аппарат III: • таблетки малеата хлорфенирамина затяжного высвобождения, Фармакопея США

39. Информация, поступающая с калибраторами http:/www.usp.org/referenceStandards/useAndstorage/calibrators.html

40. Тест «подходит ли» аппарат (Фармакопея США) Таблетки преднизона Американская фармакопея RS – данная серия P0E203 (10 мг номинальное содержание преднизона в Таблетке) • распадающийся тип • лопасть и корзинка, 50 оборотов в минуту • 500 мл деаэрированной воды, 37°C • определяется количество преднизона, высвобожденного спустя полчаса • указанный диапазон Лот P0E203: Аппарат 1: 47-82 % Аппарат 2: 37-70 %

41. Тест «подходит ли» аппарат (Фармакопея США) Таблетки саллициловой кислоты Фармакопея США RS – данная серия Q0D200 (300 мг официальное содержание саллициловой кислоты в таблетке) • нераспадающийся тип • лопасть и корзинка, 100 вращений в минуту • 900 мл деаэрированного фосфатного буфера, 37°C • определяется количествосалициловой кислоты, высвобожденной спустя полчаса • указанный диапазон Лот Q0D200: Аппарат1: 23-30 % Аппарат 2: 17-25 %

42. Тест «подходит ли» аппарат (Фармакопея США) Противоречия, связанные с этим анализом • вариабельность в собственных характеристиках таблеток калибраторов фармакопеи США настолько значительна, что превышает вариабельность собственных характеристик современных приспособлений для анализа растворения • данная вариабельность становится очевидной как в условиях вариабельности от сосуда к сосуду так и внутрилабораторной вариабельности результатов для указанного лота калибраторов

43. Устранение неисправностей • Таблетки-калибраторы: • Всегда проверяйте входящие таблетки! • правильный лот калибраторов? • являются ли таблетки разбитыми, расплавленными или с отломанными кусками? • особенно таблетки саллициловой кислоты часто подвержены сублимации (пыль на таблетках и на внутренней стороне емкости) • используйте правильные условия хранения! • вынимайте таблетки из родной упаковки • непосредственно перед анализом !

44. Устранение неисправностей • Стандарт / стандартный раствор: • используется ли стандарт Фармакопеи США? • проводится ли осушка? • стандартный раствор готовится в день анализов? • стандартный раствор фильтруется также как и пробный? • объем спирта, который используется в стандарте < 5% ?

45. Устранение неисправностей • Вибрация • вибрация вызывает нежелательные отклонения в данных по растворению и в большинстве случаев приводит к возрастанию степени растворения • внутренняя вибрация может быть вызвана например протертыми приводными ремнями • внешняя вибрация может быть вызвана например магнитными возмущениями, центрифугами, вакуумными насосами, старыми холодильниками, соседней стройкой, ... • невозможность соответствующим образом измерить уровни вибрации в различных точках внутри аппарата является главной причиной изобретения калибровочных таблеток

46. Устранение неисправностей Эффекты вибрации – реальный пример: Воздействие вибрации во время работы аппарата для растворения на степень растворения гранул цефалексина покрытых энтеральной оболочко. Вертикальный пунктир сверху означает 0.05 м/с2. Канива Н. и ученики (1998) Int J Pharm, 175, 119-129 „Низкая вибрация“: < 0.05 м/с2 „Высокая вибрация“: > 0.05 м/с2

47. Устранение неисправностей • Вибрации: • оборудование для растворения стоит ровно ? • приводная цепь или ремень очищены от напряжения и /или грязи ? • изношенные части заменены? • тарелки правильно работают ? • индивидуальные стержни не выскакивают? • скамья /стол стоит стабильно ? • нет ли рядом источников вибрации ?

48. Устранение неисправностей • Среда растворения : • правильно прошла дегазацию? • правильный объем используется (900/500 мл) ? • правильный объем в дозе (масса /объем) ? • мягкий порядок дозирования (повторное наполнение/проливание) ? • правильный буфер (pH + 0.05 соединений, буферные соли, молярность) ? • правильная температура во время анализа (32°C / 37°C + 0.5°C)? • испарения при анализе незначительные?

49. Устранение неисправностей • Важность дегазации: • недостаточная дегазация может обернуться уменьшением степени растворения у нескольких лекарств • например таблетки преднизона а также ряд слаборастворимых лекарств очень чутко реагируют на объем растворенных газов в среде растворения • порядок дегазации поэтому должен быть эффективен и воспроизводим для каждого анализа

50. Устранение неисправностей • Метод деаэрации по американской фармакопее • нагреть среду растворения до примерно 41°C • вакуумным фильтром пропустите через 0.45-µm-пористую мембрану в колбу, помешивая магнитной мешалкой • продолжайте пропускать через вакуум и помешивать еще 5 минут • аккуратно перенесите среду непосредственно в сосуд • вращение аппарата 2мя валиками для ускорения уравновешивания до 37°C не рекомендуется!!! • среду используйте сразу после уравновешивания