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Presentation Transcript

  1. Determinisme Sexuel et Developpement Embryologique de l’Appareil Genital Dr Benkhalifa Moncef PhD. RBMG. MCU-PHLaboratoire de Biologie de la Reproduction et de Cytogénétique CHRU et Faculté de Médecine. AmiensUniversité de Picardie Jules Verne 1

  2. Determinisme Sexuel

  3. Quelques définitions La différenciation sexuelle Evolution de l’ébauche génitale indifférenciée en: - gonade/OGI et OGE masculins - gonade/OGI/OGE féminins Le déterminisme sexuel Mécanismes à l’origine de la différenciation sexuelle ou comment la gonade, les OGI et les OGE indifférenciés s’orientent-ils vers une différenciation sexuelle féminine ou masculine?

  4. Les différents types de sexes 5 Sexe génétique = sexe chromosomique Sexe déterminé génétiquement suite à la fécondation: - 46,XY: orientation masculine - 46,XX: orientation féminine Sexe gonadique= sexe génital Sexe déterminé par l’évolution de la gonade indifférenciée: - testicules: orientation masculine - ovaires: orientation féminine

  5. Les différents types de sexes 6 Sexe phénotypique= sexe somatique = sexe physique Sexe déterminé par l’évolution des OGI et OGE - OGI et OGE masculins: orientation masculine - OGI et OGE féminins: orientation féminine Sexe psychique Sexe déterminé par l’orientation sexuelle

  6. 7 1ère Etape Du sexe génétique au sexe gonadique Différenciation sexuelle primaire = La formation des gonades (testicules ou ovaires)

  7. Rôle du chromosome Y 8 Une observation Quel que soit le nombre de chromosomes X présents, l’existence d’un seul chromosome Y entraîne toujours un phénotype mâle 45,X (Sd Turner): Femmes 47,XXY (Sd Klinefelter): Hommes Il y a donc au niveau du chromosome Y une zone responsable de la différenciation sexuelle masculine

  8. 1. Rôle du chromosome Y 9 L’étude génétique de sujets ayant une dissociation entre leur caryotype et leur phénotype (homme XX femme XY) a permis de préciser le segment du chromosome Y impliqué dans la différenciation sexuelle. L’effet masculinisant du Y est lié à la présence d’un facteur appelé TDF = Facteur de Détermination Testiculaire. La présence de ce facteur est lié à un gène: le gène SRY, localisé sur le chromosome Y.

  9. 1. Rôle du chromosome Y 10 Gène SRY(Sex determining Region Y chromosome) Exon unique qui code pour une protéine de 204 acides aminés, le TDF

  10. 11

  11. Du sexe génétique au sexe gonadique 12 4ème semaine de DE Formation de la crête génitale 5ème semaine de DE Formation des gonades indifférenciées à partir de la crête génitale

  12. Du sexe génétique au sexe gonadique 13 7ème semaine de DE chez les embryons génétiquement masculins (46,XY) Evolution des gonades indifférenciées en testicules Expression du gène SRY (chr Y) Synthèse TDF par les gonades indifférenciées (Facteur de Différenciation Testiculaire) Evolution des gonades indifférenciées en testicules

  13. Du sexe génétique au sexe gonadique 14 9ème semaine de DE chez les embryons génétiquement féminins(46,XX) Evolution des gonades indifférenciées en ovaires Absence d’expression du gène SRY Absence de synthèse TDF par les gonades indifférenciées Evolution des gonades indifférenciées en ovaires

  14. 15 2ère Etape Du sexe gonadique au sexe phénotypique Différenciation sexuelle secondaire = La formation des OGI et des OGE

  15. Du sexe gonadique au sexe phénotypique 16 Fin de la 6ème semaine de DE Formation des canaux de Wolff et de Muller à l’arrière de la gonade indifférenciée Evolution variable des canaux de Wolff et de Muller en fonction de la gonade en place…

  16. Différenciation des voies génitales masculines(7ème sem de DE) 17 Gonades = Testicules 1. Sécrétion de testostérone (C de Leidig) Prolifération des canaux de Wolff (voies spermatiques) 2. Sécrétion d’AMH (C de Sertoli) Régression des canaux de Müller 3. Transformation de la testostérone en dihydrotestostérone (effet 5-alpha-reductase) Masculinisation des OGE

  17. Différenciation des voies génitales féminines(9ème sem DE) 18 Gonades = Ovaires 1. Absence de sécrétion de testostérone Régression des canaux de Wolff 2. Absence de sécrétion d’AMH Prolifération des canaux de Müller (trompes, utérus, vagin) 3. Absence de dihydrotestostérone Féminisation des OGE

  18. Attention… 19 A la naissance, l’appareil sexuel est différencié mais il n’est pas fonctionnel Avec la puberté: 1. Mise en place des CSII 2. Acquisition de la fonction de reproduction

  19. POUR ALLER PLUS LOIN … AUTRES GENES DE LA DIFFERENCIATION SEXUELLE 20

  20. Gènes de la différenciation sexuelle gonade bipotentielle Chr Y SRY WT1 SF1 SOX9 Chr X DAX1 WNT4 FOX L2 Chr 11 Chr 1 Chr 9 Chr 3 Chr 17 Ovaire Testis

  21. Un exemple particulier Mode d’action de DAX1 X X X Y X Y SRY SRY DAX1 inactif DAX1 DAX1 DAX1 (2 copies) gonades testicule ovaire Dysgénésie gonadique masculin féminin féminin phénotype

  22. Un exemple particulierMode d’action de DAX1 (2) X Y SRY DAX1 (2 copies) DAX1 est réprimé par TDF = «anti testiculaire» Dysgénésie gonadique féminin

  23. Rôle particulier de INSL3 chez l’homme(Insuline-like hormone 3): Facteur de la migration testiculaire Hormone produite par les cellules de Leydig. Contrôle de la croissance du gubernaculum

  24. POUR ALLER PLUS LOIN … ANOMALIES DE LA DIFFERENCIATION ET DU DETERMINISME SEXUEL 25

  25. 26 1. Les anomalies du caryotype 2. Les pseudo-hermaphrodismes 3. Les réversions sexuelles 3. Les anomalies malformatives isolées chez le femme 4. Les anomalies malformatives isolées chez l’homme

  26. 1. Les anomalies du caryotype 27 Phénotype féminin Syndrome de Turner (45X) gonades = ovaires dysgénésiques (bandelette) Triple X (47XXX) Hermaphrodisme vrai (mosaïque XY/XX) = coexistence des structures ovariennes et testiculaires immatures au sein de la gonade = ovotestis Phénotype masculin Syndrome de Klinefelter (47XXY) Double Y (47XYY)

  27. 28

  28. 29

  29. 2. Les pseudo-hermaphrodismes 30 Pseudo- hermaphrodismes = Non concordance entre le sexe chromosomique et le sexe phénotypique Hommes XX = virilisation d’un S féminin = PH féminins Femmes XY = féminisation d’un S masculin = PH masculins

  30. 2. Les pseudo-hermaphrodismes 31 Pseudo- hermaphrodismes féminins « Virilisation d’un S féminin » Gonade = ovaires OGI et OGE masculins 1. Hyperplasie congénitale des surrénales (déficit enzymatique voie de synthèse du cortisol) 2. Tumeur ovarienne maternelle androgéno-sécrétante 3. Causes iatrogènes

  31. 2. Les pseudo-hermaphrodismes 32 Pseudo- hermaphrodismes masculins « Féminisation d’un S masculin » Gonade = testicules OGI et OGE féminins 1. Trouble de la synthèse ou de l’action périphérique de la testostérone 2.Agénésie des cellules de Leydig 3. Défaut de sécrétion de l’AMH = Hommes à utérus

  32. 1. Trouble de la synthèse ou de l’action périphérique de la testostérone 33 - Déficit enzymatiq voie de synthèse des androgènes (testo -) Gonade = testicule (SRY+, TDF+) OGI absents (Wolff -, AMH+), OGE féminins (pas de DHT) - Déficit en 5alpha réductase Gonade = testicule (SRY+, TDF +) OGI masculins (Wolff +, AMH +) OGE féminins (pas de DHT) - Insensibilité aux androgènes (testicule féminisant) Gonade = testicule (SRY+, TDF+) OGI absents (Wolff-, AMH+) OGE féminins (pas d’effet de la DHT)

  33. 34 2.Agénésie des cellules de Leydig Gonade = testicule (SRY+, TDF+) OGI = absents (Wolff-, AMH+) OGE = féminins (pas de DHT) 3. Défaut de sécrétion de l’AMH = Hommes à utérus Gonade = testicule (SRY+, TDF+) OGI = masculins + féminins (Wolff+, AMH-) OGE = masculins (DHT+)

  34. 3. Les réversions sexuelles = Les anomalies de SRY 35 Hommes XX (SRY+ par translocation SRY sur l’X) Gonade = testicules (SRY+, TDF+) OGI masculins (Wolff+, AMH+) OGE masculins (DHT+) Femmes XY (SRY- ou mutation SRY) = Syndrome de Swyer Gonade = ovaires dysgénésiques (SRY-, TDF-) OGI féminins (Wolff-, AMH-) OGE féminins (pas de DHT)

  35. Réversions sexuelles =Autres gènes incriminés Absence du gène chez des individus XY Reversion sexuelle H-F Duplication du gène chez des individus XY Réversion sexuelle H-F Gonade bipotentielle SRY WT1 SF1 SOX9 DAX1 WNT4 Ovaire Testis Anomalies de WT1 = Sd de Denys-Drash Anomalies de SOX 9 = Dysplasies campoméliques

  36. 4. Les anomalies malformatives isoléeschez la femme (1) 37 Anomalies du développement des canaux de Müller: - Agénésie totale des CM (syndrome de Rokytansky-Kuster-Hauser) - Agénésies partielles des CM ex: utérus unicorne (agénésie unilatéral CM) - Défaut d’accolement des CM = hémi-utérus utérus bicorne unicervical ou bicervical - Défaut de fusion des CM = utérus cloisonés

  37. 38

  38. 4. Les anomalies malformatives isoléeschez la femme (2) 39 Imperforations hyménéales Ovaires ectopiques Migration de type testiculaire avec localisation dans les grandes lèvres Anomalies vaginales vagins doubles, cloisonnés, absents Anomalies des OGE: soudure des petites lèvres

  39. 4. Les anomalies malformatives isoléeschez l’homme 40 Cryptorchidie = ectopie testiculaire liée à une absence de migration ou à une migration incomplète Hypospade = anomalie d’implantation urétrale (abouchement de l’urètre à la face ventrale de la verge) Espade = anomalie d’implantation urétrale (abouchement de l’urètre à la face dorsale de la verge)

  40. POUR ALLER PLUS LOIN … CONDUITE A TENIR DEVANT UNE AMBIGUITE SEXUELLE 41

  41. CAT devant une ambigüité sexuelle 42 1. Eliminer une hyperplasie congénitale des surrénales : urgence vitale +++, Sd perte de sel (dosage de la 17 hydroxyprogestérone) 2. Echographie pelvienne + génito-scrotale Identifier les gonades + OGI 3. Réalisation du caryotype

  42. Relax

  43. DEVELOPPEMENT EMBRYOLOGIQUE DE L’APPAREIL GENITAL

  44. L’APPAREIL GENITAL MASCULINQuelques éléments d’anatomie Organes génitaux internes Gonades = testicules Voies génitales = voies spermatiques intra et extra testiculaires VSIT= tubes droits, rete-testis VSET = cônes efférents, canal épididymaire, canal déférent, canal éjaculateur, urètre Organes génitaux externes= scrotum, verge Glandes génitales= vésicules séminales , prostate , glandes de Cowper

  45. L’APPAREIL GENITAL FEMININQuelques éléments d’anatomie Organes génitaux internes Gonades = ovaires Voies génitales = trompes, utérus, vagin Organes génitaux externes = vulve (grandes et petites lèvres)

  46. Les 3 grandes étapes du développement embryologique de l’app génital 1. Formation et migration des gonocytes primordiaux (fin de la 3ème sem DE) 2. Constitution de l’ébauche génitale indifférenciée (4ème-6ème sem DE) 3. Différenciation sexuelle (7ème – 12ème sem DE)

  47. PREMIERE ETAPE Formation et migration des gonocytes primordiaux

  48. 1.1 Formation des gonocytes primordiaux(cellules souches de la lignée germinale) Quand? Fin 3° semaine DE Où? Cellules se détachant de l’épithélium entoblastique qui tapisse la vésicule ombilicale, proche de l’abouchement de l’allantoïde (situation extra-emb)

  49. 1.2 Migration des gonocytes primordiaux au cours de la délimitation long de l’embryon (4ème sem DE) Migration intra-embryonnaire: les gonocytes pénètrent dans l’embryon en passant le long de la paroi postérieure de l’intestin primitif Migration extra-embryonnaire: détachement de l’épithélium entoblastique et migration au sein du mésoblaste extra-embryonnaire