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HNPCC in Provincia di Trento. DALLA PALMA P, TOGNI R, AGUGIARO F, GIRLANDO S, ARMELAO F*, EUSEBI V**. ANATOMIA PATOLOGICA e *GASTROENTEROLOGIA, OSPEDALE S. CHIARA, APSS,TRENTO E **ANATOMIA PATOLOGICA, UNIVERSITA' DI BOLOGNA, OSPEDALE BELLARIA, BOLOGNA.

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Presentation Transcript
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HNPCC in Provincia di Trento

DALLA PALMA P, TOGNI R, AGUGIARO F, GIRLANDO S, ARMELAO F*, EUSEBI V**

ANATOMIA PATOLOGICA e *GASTROENTEROLOGIA, OSPEDALE S. CHIARA, APSS,TRENTO E **ANATOMIA PATOLOGICA, UNIVERSITA' DI BOLOGNA, OSPEDALE BELLARIA, BOLOGNA

sindrome ereditaria non poliposica del cancro colonrettale hnpcc
Sindrome ereditaria non poliposica del cancro colonrettale ( HNPCC):
  • Malattia autosomica dominante
  • Nel 70-90% causata da mutazione germinale dei geni del mismatch repair (MMR)
  • 80% di rischio di sviluppo di un CCR (2/3% dei CCR)
  • 50% di rischio di sviluppo di altri K

( endometrio,stomaco,ovaio,intestino tenue)

criteri di amsterdam ii
criteri di Amsterdam II
  • almeno 3 familiari devono essere affetti da un CCR o da un tumore associato all’HNPCC (endometrio, piccolo intestino, vie renali o uretere);
  • uno di essi deve essere parente di 1° grado degli altri 2;
  • almeno 2 generazioni successive devono risultare affette;
  • 1 dei pazienti affetti deve sviluppare il tumore prima dei 50 anni;
  • deve essere esclusa l'ipotesi di FAP;
  • la presenza del tumore dovrebbe essere verificata mediante esame patologico
criteri di bethesda revisionati
criteri di Bethesda revisionati

INDICAZIONI PER EFFETTUARE IL TEST DELL’MSI:

  • CCR diagnosticato in paziente con un’età <50 anni;
  • presenza di tumori multipli,sincroni o metacroni dello spettro Sindrome di Lynch (colon-retto o tumore extra-colico associato all’HNPCC*) a prescindere dall’età di diagnosi;
  • CCR con istologia tipica di un’alto livello di MSI (MSI-H)**diagnosticato in un paziente con un’età inferiore a 60 anni;
  • CCR o un tumore associato all’HNPCC* diagnosticato prima dei 50 anni in 1 o più parenti di 1° grado;
  • CCR o un tumore associato all’HNPCC* diagnosticato in 2 o più parenti di 1° o di 2° grado a prescindere dall’età di diagnosi.
i criteri di amsterdam e bethesda sono sottostimanti
I CRITERI DI AMSTERDAM E BETHESDA SONO SOTTOSTIMANTI
  • Poiché anche il 10-15% dei CCRs sono MSI-H e questi tumori hanno una prognosi migliore e una differente risposta alla CT con fluorouracile rispetto ai CCRs MSS
  • I clinici hanno richiesto lo stato MSI come fattore prognostico su tutti i CCR
  • Abbiamo utilizzato questo dato per evidenziare anche i possibili casi ereditari
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ALTERAZIONI DEI GENI DEL MMR

( MLH1,MSH2, MSH6 e PMS2).

PMS2

MSH2

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CCR

MSI / IHC

MSS/IHC nrm

MSI-H e/o

IHC alterata

CCRs

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ALTERAZIONI DEL SISTEMA DEL MMR POSSONO ESSERE AD ORIGINE GERMINALE O SOMATICA

HNPCC

PRINCIPALMENTE DOVUTA A SILENZIAMENTO PER METILAZIONE DEL PROMOTORE DEI GENI DEL MMR

  • INDOTTA DA MUTAZIONI DI BRAF
  • (“SERRATED PATHWAY”)
  • DA MUTAZIONE ACQUISITA DEI GENI DEL MMR
  • (“MUTATOR PATHWAY”)
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MSI-H e/o

IHC alterata

BRAF MUTATO è STATO VISTO ESSERE MUTUALMENTE ESCLUSIVO DI HNPCC

MUTAZIONE

BRAF

BRAF

NON

MUTATO

BRAF

MUTATO

EVIDENZIA METILAZIONE DEI GENI DEL MMR

SI

MS-MLPA

CCRs

“serrated pathway”

CCRs

“mutatorpathway”

NO

risultati
Risultati

MSI: SU 359 CCR ANALIZZATI

311 SONO MSS ( 87%)

48 SONO MSI-H (13%)

IMMUNOISTOCHIMICA: SU 281 CASI ESAMINATI:

  • 198 SONO STATI STUDIATI SOLO CON Ab ANTI h-MLH1 E ANTI h-MSH2
  • 83 SONO STATI STUDIATI CON TUTTI E 4 GLI Ab ANTI PROTEINE MMR (h-MLH1,h-MSH2, h-MSH6, h-PMS2)
  • 39 SONO h-MLH1 NEGATIVI
  • 12 SONO h-MSH2 NEGATIVI
  • 4 SONO h-MSH6 NEGATIVI
  • 29 SONO h-PMS2 NEGATIVI
  • 13 NON SONO VALUTABILI

54 tumori con 1 o più proteine non espresse

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BRAF
  • È STATO EFFETTUATO SU 12 CASI
  • 2 MUTATI “SERRATED PATHWAY”
  • 10 NON MUTATI

MS-MLPA

  • 3 SONO METILATI “ MUTATOR PATHWAY”
  • 4 SONO IN CORSO
  • 3 NON SONO METILATI
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PROPOSTA DEFINITIVA:
  • Eseguire IHC come esame di 1° livello
  • Se casi di difficile interpretazione  effettuare test MSI
  • Eseguire la ricerca di mutazione del BRAF e MS-MLPA solo nei casi MLH1 negativi
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CCR

IHC

IHC nrm

MLH1 neg

MSH2/MSH6/PMS2

neg

DI DIFFICILE

VALUTAZIONE

MSI

MUT BRAF e

MS-MLPA

MLPA e

SEQUENZIAMENTO